阿爾茨海默?。ˋlzheimer’Sdisease，AD）是一種常見(jiàn)的、與老化密切相關(guān)的、以認(rèn)知功能障礙為主要臨床特征的神經(jīng)退行性疾病，其突出的神經(jīng)改變是腦內(nèi)相關(guān)區(qū)域的β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，AB）沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成以及神經(jīng)元的丟失和突觸數(shù)量減少等，在65歲以上的老年人口中AD發(fā)病率高達(dá)5％～8％，已成為嚴(yán)重危害老年人身心健康的主要疾病，給社會(huì)、家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。

    一、AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展現(xiàn)狀

    長(zhǎng)期以來(lái)，AD的早期診斷存在著很多的困難，其主要原因是患者“無(wú)癥狀”期生物學(xué)標(biāo)志物的變化與“有癥狀”期的臨床表現(xiàn)之間存在著很大的異質(zhì)性。目前AD的臨床診斷依然沿用1984年美國(guó)**神經(jīng)病學(xué)一語(yǔ)言障礙一卒中研究所和AD及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS.ADRDA）發(fā)布的AD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)“認(rèn)知功能損害程度一定要影響患者的日常生活能力和社會(huì)活動(dòng)功能，AD的診斷才能成立，確實(shí)給AD患者的早期識(shí)別、早期診斷和早期治療帶來(lái)很大的困難。如果能夠充分揭示AD的疾病發(fā)展過(guò)程與可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)性，臨床醫(yī)師就有可能從漫長(zhǎng)的AD）臨床前階段開(kāi)始干預(yù)治療，從而為延緩疾病進(jìn)展?fàn)幦〉疥P(guān)鍵而又寶貴的治療時(shí)間窗。

    最近20多年來(lái)分子遺傳學(xué)、神經(jīng)生物化學(xué)和神經(jīng)影像學(xué)的研究進(jìn)展，人們對(duì)AD的發(fā)展過(guò)程和發(fā)展階段有了更新、更全面的認(rèn)識(shí)，對(duì)引起老年期癡呆的原因也有了更深入的了解。2007年，NINCDS-ADRDA在／ancetNeurology上發(fā)表了供臨床研究用的診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次把近年來(lái)生物學(xué)標(biāo)志物的研究成果作為客觀依據(jù)納入修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，該標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為結(jié)合AD的核心癥狀（早期、顯著的情景記憶障礙）及任一輔助指標(biāo)（大腦磁共振成像示內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，腦脊液內(nèi)淀粉樣蛋白或tau蛋白含量異常、大腦正電子發(fā)射斷層掃描示大腦雙側(cè)顳葉糖代謝減低或淀粉樣蛋白沉積、直系親屬中有已證實(shí)的常染色體顯性遺傳突變所致癡呆），即可做出AD的診斷。NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)為AD的臨床診斷提供了一個(gè)嶄新的視角，它強(qiáng)調(diào)了生物學(xué)標(biāo)志物在AD診斷中的作用，但其臨床的適用性也因此受到了許多臨床醫(yī)師的質(zhì)疑，因?yàn)槠渌{入的生物學(xué)標(biāo)志物并沒(méi)能覆蓋AD疾病發(fā)展的全過(guò)程。

    二、最新修訂版AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)

    從2009年開(kāi)始，美國(guó)**老化研究所與AD協(xié)會(huì)組織了一系列的專家協(xié)商會(huì)議，試圖制定一個(gè)能充分反應(yīng)AD疾病發(fā)展過(guò)程、供臨床和科研使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。隨之由美國(guó)**老化研究所和AD協(xié)會(huì)聯(lián)合牽頭組建了3個(gè)獨(dú)立的工作小組，分別進(jìn)行AD癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、AD源性輕度認(rèn)知損害（MCI）診斷標(biāo)準(zhǔn)和AD臨床前階段診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定工作，最后形成了1個(gè)推薦意見(jiàn)和3個(gè)獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并于2011年5月在Ahheimers＆Dementia上正式發(fā)表。最近首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的賈建平教授親自率領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，對(duì)這個(gè)最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了認(rèn)真的翻譯，力圖及時(shí)地把AD研究領(lǐng)域的最新成果介紹給國(guó)內(nèi)同行們。這將為我國(guó)AD臨床科學(xué)研究者開(kāi)展高質(zhì)量的相關(guān)研究提供有益的幫助，并為探索適合于我國(guó)AD患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)奠定重要基礎(chǔ)。

    將最新修訂版的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)與1984年版NINCDS-ADRDA診斷標(biāo)準(zhǔn)相比較，可見(jiàn)兩個(gè)顯著的差別：一是增加了能反應(yīng)AD潛在疾病狀態(tài)的生物學(xué)標(biāo)志物；二是編制了能體現(xiàn)AD不同認(rèn)知障礙階段的診斷標(biāo)準(zhǔn)。由于AD神經(jīng)病理改變與AD的臨床癥候群之間存在著很大的異質(zhì)性，為了在AD診斷標(biāo)準(zhǔn)中能更準(zhǔn)確、客觀地進(jìn)行表述，工作小組專家們針對(duì)AD的發(fā)展過(guò)程和發(fā)展階段分別提出AD病理生理過(guò)程（AD.P）和臨床階段（AD-C）兩個(gè)概念，試圖從語(yǔ)義和概念上對(duì)兩者進(jìn)行必要的區(qū)分。此外，還根據(jù)AD認(rèn)知障礙程度從無(wú)到有、從輕到重的不同階段，提出了AD臨床前階段、AD源性MCI和AD癡呆等3個(gè)嶄新的概念。所謂AD臨床前階段指的是：無(wú)任何癥狀、但有反應(yīng)AD病理改變的生物學(xué)標(biāo)志物的人群，或有輕微的認(rèn)知功能減退、但還不符合MCI臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群；而AD源性MCI主要針對(duì)的是那些經(jīng)過(guò)若干年時(shí)間可進(jìn)展為AD癡呆的MCI患者；AD癡呆則包括不典型AD、典型AD和混合型AD等3種形式。

    先前人們已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到：隨著AD-P的進(jìn)展，認(rèn)知功能障礙是逐漸出現(xiàn)并加重的。因此，以往AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)通常以AD是一個(gè)臨床病理實(shí)體為前提，認(rèn)為凡是滿足AD臨床診斷的患者，都應(yīng)該存在相對(duì)應(yīng)的AD病理改變。而實(shí)際上AD臨床表現(xiàn)和病理變化之間存在很大的不一致性，有廣泛AD神經(jīng)病理變化的患者，如：彌漫性神經(jīng)炎性斑塊沉積，可能并不伴有顯著的臨床表現(xiàn)。1984年版的診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格遵循臨床一病理對(duì)應(yīng)的模式，不能反應(yīng)AD在最終進(jìn)展為癡呆之前病理改變逐漸累積的發(fā)展過(guò)程，特別是介于正常與癡呆之問(wèn)的這種中間階段的AD病理變化情況，而修訂版的診斷標(biāo)準(zhǔn)則重點(diǎn)討論這種中間階段臨床表現(xiàn)和病理改變的特點(diǎn)。以及臨床表現(xiàn)和病理改變的不一致。

    三、特異性生物學(xué)標(biāo)志物有助于AD的早期診斷

    1984年版的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)僅以臨床表現(xiàn)和病理學(xué)改變作為依據(jù)，然而近年來(lái)有關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物證據(jù)在臨床診斷中的應(yīng)用越來(lái)越受到人們的普遍關(guān)注。通常人們把生物學(xué)標(biāo)志物分為兩大類：一是反應(yīng)AB沉積的生物學(xué)標(biāo)志物，如：腦區(qū)異常淀粉樣蛋白的沉積和腦脊液中AB。：的減低；二是反應(yīng)神經(jīng)元損害的生物學(xué)標(biāo)志物，如：腦脊液中tau蛋白升高（總的tau蛋白和磷酸化的tau蛋白）、顳頂葉皮質(zhì)脫氧葡萄糖攝入減少、海馬或顳頂葉的萎縮。確定用于臨床診斷的生物學(xué)標(biāo)志物，不但需要與AD-P之間有很好的相關(guān)性，而且要求對(duì)AD診斷具有良好的特異性。修訂版中AD疾病發(fā)展的3個(gè)階段均提到了生物學(xué)標(biāo)志物，但在每個(gè)階段，生物學(xué)標(biāo)志物在診斷中所發(fā)揮的作用不盡相同。在AD臨床前階段，生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)幫助確立是否存在AD-P有著不可替代的作用；而在AD癡呆和AD源性MCI?；颊叩呐R床表現(xiàn)對(duì)診斷最為重要，生物學(xué)標(biāo)志物僅是輔助的支持性證據(jù)。

    四、最新修訂版的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在局限性

    雖然反應(yīng)AD-P和AD-C的新概念和新分期的提出，對(duì)制定新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)有著十分重要的意義，但是我們也要認(rèn)識(shí)到目前劃分生物學(xué)標(biāo)志物的正常和異常的界限值并不是太可靠，還需要進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)統(tǒng)一、規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化生物學(xué)標(biāo)志物的評(píng)估體系。此外，我們應(yīng)該看到新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的理論依據(jù)完全依賴干AB異常學(xué)說(shuō)，但AB代謝異常僅是AD眾多的發(fā)病機(jī)制之一，并不能代表AD-P的全部。而且目前的臨床研究也尚未證實(shí)生物學(xué)標(biāo)志物出現(xiàn)異常的老年人一定就會(huì)發(fā)展為AD癡呆，因此，我們?nèi)绻跓o(wú)癥狀的臨床前期單純依據(jù)性的生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果做出AD診斷，就極易造成部分人群臨床診斷上的錯(cuò)誤。即便是正確診斷的那部分人群，從無(wú)癥狀的AD臨床前階段發(fā)展到AD癡呆大概需要lO一20年的時(shí)間。然而目前還沒(méi)有更可靠的治療措施可供臨床醫(yī)師采用，輕率地做出診斷無(wú)疑會(huì)引來(lái)不必要的醫(yī)學(xué)道德和倫理上的異議。當(dāng)然，新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的頒布，在使AD的診斷獲得了直接證據(jù)的同時(shí)，也為AD的臨床診斷提出了更高的要求，生物學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)將會(huì)直接增加患者的就醫(yī)成本，廣泛開(kāi)展相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物診斷技術(shù)也將對(duì)現(xiàn)行的醫(yī)療體系產(chǎn)生一定的影響。

    總之，新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)中所定義的AD疾病分期等概念，體現(xiàn)了AD疾病發(fā)展的全過(guò)程，并強(qiáng)調(diào)可以通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)多種生物學(xué)標(biāo)志物使得AD患者的早期識(shí)別和早期診斷得以實(shí)現(xiàn)。與之相應(yīng)的是，AD治療的時(shí)間窗也隨之前移到認(rèn)知損害癥狀出現(xiàn)前的“臨床前”階段，從而有望通過(guò)早期干預(yù)更大限度地治療已存在AD分子病理變化的“正常”人，以延緩AD臨床病理過(guò)程的發(fā)展速度。因此，新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的推廣和應(yīng)用無(wú)疑將提高我國(guó)AD臨床研究的水平，對(duì)廣大臨床醫(yī)師開(kāi)展規(guī)范化的臨床診療活動(dòng)也會(huì)有很好的指導(dǎo)作用。但是需要注意的是，AD新定義及修訂后的研究用診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于諸如人種、地域和文化等差異，其科學(xué)和實(shí)踐價(jià)值還有待于進(jìn)一步評(píng)判。我們既要重視生物學(xué)標(biāo)志物在AD診斷中的價(jià)值，也不要忽略個(gè)體化的臨床癥狀對(duì)AD診斷不可替代的重要作用。

    作者： 陳曉春