肺癌中的ALK融合，在臨床上被稱之為“黃金突變靶點(diǎn)”。之所以會(huì)這么說(shuō)，是因?yàn)檫@部分晚期肺癌患者大都對(duì)分子靶向治療比較敏感，而且療效持續(xù)的時(shí)間也比較長(zhǎng)。以第二代的針對(duì)ALK融合的分子靶向藥阿來(lái)替尼為例，ALK融合晚期肺癌患者一線使用阿來(lái)替尼中位PFS達(dá)到了3年，患者5年的生存率也達(dá)到了50%[1]，其療效不僅碾壓野生型人群，而且即便是EGFR敏感突變（19號(hào)外顯子缺失突變與21號(hào)外顯子L858R突變）的晚期肺癌患者也望塵莫及。

按此推論，ALK陽(yáng)性的晚期肺癌患者接受分子靶向治療應(yīng)該都會(huì)取得比較好的效果。但是，在臨床中我們還是經(jīng)常能看到患者口服靶向藥之后不到1年就病情進(jìn)展，甚至還會(huì)出現(xiàn)腫瘤“邊治邊長(zhǎng)”的情況。這也成為了不僅困擾患者甚至臨床醫(yī)生的難題。

遺憾的是，在早期由于對(duì)分子靶向治療的認(rèn)識(shí)不夠深入，檢測(cè)手段也有限，對(duì)療效差異的原因并沒有太多的研究報(bào)道。但是，隨著分子靶向治療臨床應(yīng)用的普及以及研究的深入，已經(jīng)可以對(duì)大部分出現(xiàn)快速耐藥患者的原因給出合理的解釋并采取針對(duì)性的治療策略了。由于這一領(lǐng)域觀念較新，更新也比較快?；诖耍谙挛闹?，我們將結(jié)合最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及臨床經(jīng)驗(yàn)對(duì)ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者使用分子靶向治療出現(xiàn)療效差異的原因進(jìn)行分析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

1、ALK的檢測(cè)問(wèn)題

ALK融合在臨床上是非小細(xì)胞肺癌中除了EGFR敏感突變之后檢出率最高的驅(qū)動(dòng)基因之一。目前國(guó)外報(bào)道的比例約為5%，但是實(shí)際上國(guó)內(nèi)的比例可能會(huì)更高些，尤其是在一部分年輕的患者，比如在45歲以下，其檢出率甚至達(dá)到了驚人的25%[2]，所以臨床上對(duì)于年輕的患者，如果條件允許的話，還是建議多次送檢，尤其是在首次檢測(cè)使用血液標(biāo)本而檢測(cè)結(jié)果為陰性的前提下，應(yīng)該穿刺活檢再次行基因檢測(cè)。

2、如何預(yù)測(cè)ALK患者療效

2.1合并共突變

目前從分子層面預(yù)測(cè)療效的最充分證據(jù)也就是合并共突變的情況，簡(jiǎn)單來(lái)講，也就是在檢出驅(qū)動(dòng)基因突變比如EGFR敏感突變，ALK融合，RET轉(zhuǎn)位等的同時(shí)還檢測(cè)出一些其它基因突變，比如TP53突變,PTEN缺失等。盡管這一現(xiàn)象很早就在EGFR敏感突變晚期肺癌患者中被報(bào)道出來(lái)，但是由于發(fā)病人群數(shù)量的限制，在ALK陽(yáng)性的晚期肺癌患者中共突變的情況報(bào)道的比較少同時(shí)也比較遲。目前發(fā)表的最新數(shù)據(jù)顯示，這部分患者在ALK陽(yáng)性的晚期肺癌患者中的比例達(dá)到了30-40%，類似于EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌，TP53突變的出現(xiàn)也會(huì)使患者接受分子靶向治療的療效打折扣，比如相比于TP53野生型的患者，TP53突變型ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者使用分子靶向藥在很短的時(shí)間就會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（合并TP53共突變vs 不合并TP53共突變，疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間 13.1m vs 27.6m）[3]。

2.2等位基因(VAF)的豐度

臨床在做基因檢測(cè)時(shí)，往往對(duì)所檢出的基因有一個(gè)反映基因突變程度的數(shù)值，也就是等位基因的豐度（VAF）。其豐度是否跟療效有關(guān)也其實(shí)一直是學(xué)術(shù)屆關(guān)注的話題，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)就在于如何設(shè)定檢出的截點(diǎn)值以及選擇使用統(tǒng)一且規(guī)范的檢測(cè)方法。因?yàn)椴煌幕蛟谕涣龇N中表達(dá)水平不一樣，即便是同一基因在同一瘤種的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)得出的數(shù)值也可能會(huì)不一樣。

盡管還存在一些爭(zhēng)議，但是，最新發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，如果將豐度截點(diǎn)值設(shè)定為1%的話，相比于豐度小于1%的接受分子靶向治療的ALK融合晚期肺癌患者，豐度大于1%的患者療效也要差些（VAF大于1% vs VAF小于1%，疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間 14.7m vs 32.2m）[4]，這也似乎反映出治療前腫瘤負(fù)荷水平的高低也會(huì)直接影響到療效。

2.3基因亞型

目前包括肺癌在內(nèi)的很多實(shí)體腫瘤的分子靶向治療其實(shí)已經(jīng)深入到分子亞型層面，EGFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的分子分型與療效密切相關(guān)就是代表性的例子。

盡管位于EGFR基因的不同位點(diǎn)，EGFR19號(hào)外顯子缺失突變與21號(hào)外顯子L858R突變對(duì)分子靶向治療的敏感性就不一樣，目前發(fā)表的研究數(shù)據(jù)幾乎無(wú)一例外的顯示EGFR19號(hào)外顯子缺失突變患者的療效普遍優(yōu)于21號(hào)外顯子L858R突變的患者，即EGFR 19號(hào)外顯子缺失突變的晚期肺癌患者才是真正意義上的“治療敏感人群”。同樣的道理，在臨床對(duì)ALK的檢測(cè)中會(huì)檢出ALK融合的不同變異亞型，比如常見的V1，V3，V2等，越來(lái)越多的累積的證據(jù)顯示，不同亞型患者接受靶向治療的療效也會(huì)存在差異，比如V1型患者的療效就普遍優(yōu)于V3型，這也就是V3型的人群被一些研究貼上“預(yù)后不良標(biāo)簽”的主要原因所在[5]。所以，臨床在判斷療效時(shí)，患者最初基因檢測(cè)報(bào)告中的ALK變異亞型分類也是一個(gè)重要的考慮因素。

2.4多因素共存

前面已經(jīng)提到了3個(gè)因素會(huì)影響患者接受靶向治療的療效甚至預(yù)后。這些因素除了會(huì)單獨(dú)存在以外，在臨床中更多是以混合的形式存在，比如就有20%的ALK融合V3型的患者合并TP53共突變等，出現(xiàn)這種情況，其預(yù)后相比于單純V1型同時(shí)無(wú)TP53共突變的患者其療效會(huì)更低，而如果這部分患者基線ALK豐度值還大于1%的話，其療效則會(huì)被進(jìn)一步打折扣，三種情況如果同時(shí)出現(xiàn)的話其療效會(huì)更差。反過(guò)來(lái)，如果患者是ALK融合V1型，VAF的豐度小于1%同時(shí)不存在TP53共突變的情況時(shí)，其預(yù)后也會(huì)好很多，很多臨床研究入組的都是這類患者，這也就是為什么真實(shí)世界中肺癌患者的療效同臨床研究中報(bào)道的療效存在差異的主要原因了。

3、個(gè)體化治療

盡管各個(gè)研究報(bào)道的數(shù)據(jù)不一樣，但是，保守估計(jì)在真實(shí)世界中合并不良預(yù)后因素的ALK融合陽(yáng)性晚期肺癌患者比例至少在50%以上，其中同時(shí)合并多個(gè)預(yù)后因素的患者更是不在少數(shù)。

由于這部分患者的預(yù)后不佳在首次確診之后就可以大致“預(yù)測(cè)”，所以臨床在做治療的時(shí)候可能要注重精準(zhǔn)以及個(gè)體化，而不是簡(jiǎn)單按照指南，隨意選擇靶向藥物進(jìn)行治療。

按照詢證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，目前這部分患者的治療還是傾向于聯(lián)合治療以延緩耐藥，比如分子靶向治療聯(lián)合化療（培美曲塞，紫杉醇，多西他賽等），聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療（貝伐珠單抗，安羅替尼等），或者采用所謂多藥聯(lián)合的模式，比如將分子靶向治療，抗腫瘤血管生成治療以及化療三者都進(jìn)行聯(lián)合，只有這樣，才有可能扭轉(zhuǎn)這部分人群預(yù)后不佳的局面。

總結(jié)

在最近的10年，針對(duì)ALK的分子靶向治療得到了飛速的發(fā)展，患者的預(yù)后也有了顯著的改善。盡管發(fā)展迅猛，潛力巨大，這其中也存在很多問(wèn)題沒有解決，比如耐藥的機(jī)制，治療模式的優(yōu)選，應(yīng)用范圍的拓展等等。最后，盡管存在這樣那樣的問(wèn)題，但我們?nèi)匀豢梢郧逦目吹剑珳?zhǔn)以及個(gè)體化治療將會(huì)是未來(lái)的趨勢(shì)與方向，也只有這樣，患者的預(yù)后與療效才能得到最大程度上的改善。

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