在經(jīng)過了漫長的等待之后，CONTACT-1[1]研究（阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼對比多西他賽單藥用于免疫治療后病情進(jìn)展的晚期非小細(xì)胞肺癌的二線治療）的陰性結(jié)果還是在2024年在線發(fā)表在JCO上，如果是陽性的話，估計很有可能會發(fā)表在Lancet oncology或者NEJM之類的雜志。這也是繼LEAP-008[2]研究折戟沉沙之后免疫治療聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療在晚期非小細(xì)胞肺癌二線治療中的又一次大膽的嘗試。

雖然兩者在失敗的原因方面有些相似，但是從動態(tài)發(fā)展的角度來看，CONTACT-1研究相比于LEAP-008研究還是有些改進(jìn)，而之所以會再次掉進(jìn)坑里，很可能在于改進(jìn)的幅度不夠大而已。盡管該研究似乎以失敗而告終，但是如果我們仔細(xì)探究的話還是會發(fā)現(xiàn)該研究不僅對后面的研究具有參考價值，而且對臨床治療來講也其實(shí)仍然具有重要的指導(dǎo)意義?；诖耍谙挛闹?，我們將結(jié)合權(quán)威的文獻(xiàn)報道以及自身的臨床經(jīng)驗(yàn)對CONTACT-1研究失敗的原因進(jìn)行剖析，希望能夠?qū)Υ蠹姨峁┮欢ǖ膸椭?/span>

人群選擇問題

該方案的人群在總體上以晚期肺腺癌，男性，有吸煙史患者居多，各組患者較為均衡，甚至是在一些重點(diǎn)因素上比如PD-L1的表達(dá)水平以及免疫治療耐藥人群的細(xì)分上，兩組患者的比例也比較接近。但實(shí)際上還是有一些關(guān)鍵人群沒有進(jìn)行細(xì)分，比如肝臟轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移以及骨轉(zhuǎn)移等特殊人群的比例，既往一線治療后患者的疾病進(jìn)展?fàn)顟B(tài)比如緩慢進(jìn)展，局部進(jìn)展等，之所以會提出這樣的問題是因?yàn)槟壳皩τ谠诩韧邮苊庖咧委煵∏檫M(jìn)展的情況下再挑戰(zhàn)免疫治療的主要參考依據(jù)其實(shí)還是評估是否是緩慢進(jìn)展，而不僅僅是通過設(shè)定一個時間點(diǎn)（6個月的治療時限）來納入研究人群。因?yàn)檫@部分再挑戰(zhàn)獲益的患者目前報道出來的比例只有不到20%，所以再怎么強(qiáng)調(diào)人群的精挑細(xì)選都不為過。

另外，之所以會提到特殊人群的選擇問題，一方面是因?yàn)樵谕砥诜切〖?xì)胞肺癌的二線治療上其實(shí)已經(jīng)存在多種選擇模式, 阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼也只是其中的一種而已，即便是這種治療模式僥幸獲得陽性結(jié)果，也很可能只能針對一部分人群。另一方面，在特殊人群的治療層面，目前已經(jīng)證實(shí)卡博替尼對骨轉(zhuǎn)移的患者具有獨(dú)特的療效，該研究未納入骨轉(zhuǎn)移或者未報道骨轉(zhuǎn)移患者療效很可能會遺漏掉卡博替尼的一個明顯治療優(yōu)勢。

此外，該方案的人群選擇存在問題的另一個證據(jù)其實(shí)就在聯(lián)合組（阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼）患者的療效上，聯(lián)合組患者的有效率僅為11.8%，這一數(shù)值其實(shí)是要低于以往的阿替利珠單抗單藥（約20%）用于晚期非小細(xì)胞肺癌的研究報道(比如OAK研究)[3]。

最后，該聯(lián)合治療其實(shí)也并沒有體現(xiàn)出免疫治療的療效持久特性（阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組vs 多西他賽組 ，1y OS率 43.3% vs 44.1%, 1yPFS率 14.7% vs 8.4%）這樣就會讓人不禁想到也許這樣一種組合可能并不適合于肺癌，雖然類似方案的療效已經(jīng)在包括腎癌在內(nèi)的實(shí)體腫瘤中得到了證實(shí)，或者從機(jī)理上來講該方案中的兩個藥物在非小細(xì)胞肺癌中不僅不存在協(xié)同效應(yīng)，而且還逃脫不了存在拮抗效應(yīng)的嫌疑。

毒副反應(yīng)耐受性問題

另一個影響療效的重要因素其實(shí)是毒副反應(yīng)的問題，盡管在總體嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率上，兩者未發(fā)現(xiàn)明顯的差異（39.5% vs 34.7%）。但是阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組腹瀉（40.5% vs 19.2%），食欲減退（24.9% vs 12.0%），手足綜合征（21.6% vs 1.2%）的比例明顯高于多西他賽組。

出現(xiàn)這種情況很可能與卡博替尼的劑量有關(guān)，卡博替尼是典型的以針對VEGF為代表的多靶點(diǎn)抑制劑，除了針對VEGF以外還存在多個靶點(diǎn)比如AXL, RET，c-Met等[4,5]。除了卡博替尼的多靶點(diǎn)抑制屬性以外，其40mg的給藥劑量也明顯過高，即便是有一部分患者真的對聯(lián)合治療模式敏感，后續(xù)也很可能因無法耐受治療的毒副反應(yīng)導(dǎo)致對治療的依從性降低從而影響最終的治療結(jié)局比如OS，簡而言之，也就是因治療的耐受性導(dǎo)致PFS無法轉(zhuǎn)化為OS，這樣的例子其實(shí)在臨床中舉不勝舉。

因此，從實(shí)際應(yīng)用的角度來講，聯(lián)合治療的方案顯然需要進(jìn)一步優(yōu)化，現(xiàn)實(shí)的做法是要么選擇不同的組合模式，比如選擇阿替利珠單抗聯(lián)合安羅替尼，或者將卡博替尼的劑量降低（20mg po qd），或者采用隔天給藥的方式。另外，必須注意的是，即便是重新選擇了聯(lián)合治療的方案，需要注意的是，該方案也很可能不會適用于所有既往接受免疫治療后耐藥的人群，換句話來講，該方案可能只適用于一部分人群，比如對化療不耐受或者拒絕后續(xù)化療的人群，肝轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移，P53共突變的人群等。同時，另外一種可能性也不能排除，就是該方案充其量只能起到提高PFS以及ORR的效果，始終都無法撼動最難能可貴的OS。

后續(xù)治療模式的選擇與比例問題

除了人群選擇以及對治療的耐受性這兩種因素可能影響治療的結(jié)局以外，另一個影響療效的因素也就是后續(xù)治療模式的方式以及比例了，尤其是對照組患者在疾病進(jìn)展后接受免疫治療的比例上。事實(shí)上，在后續(xù)治療中相比于阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組而言，多西他賽組中有更多的患者選擇接受了免疫治療（6.1% vs 0.5%），這樣也可能從某種程度上拉低聯(lián)合治療組患者的OS，從而縮小兩者之間本來就細(xì)微的差異。

另外，由于總體上，臨床研究疾病進(jìn)展后患者的治療基本上是偏離研究方案在進(jìn)行，在總體選擇治療的比例上，阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼組患者的比例相比于多西他賽組患者而言還是要低些（34.4% vs 37.8%），盡管差異不是很明顯，但是考慮到治療模式本身可能的細(xì)微優(yōu)勢，后續(xù)治療的選擇也會對最終的治療結(jié)局產(chǎn)生決定性的影響。

結(jié)語

綜上所述，盡管該研究的初步結(jié)果是陰性，但是通過細(xì)致的分析，我們還是能夠從該研究中挖掘出一些有用的信息，這些信息不僅可以讓后續(xù)的臨床研究少走彎路，而且也會使得肺癌臨床的治療變得更加精準(zhǔn)以及個體化。

參考文獻(xiàn)

[1] Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D, et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255-265.

[2] Neal J, Pavlakis N, Kim SW,,et al. CONTACT-01: A Randomized Phase III Trial of Atezolizumab + Cabozantinib Versus Docetaxel for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer After a Checkpoint Inhibitor and Chemotherapy. J Clin Oncol 2024; 42: 2393-2403.

[3] Pal SK, Albiges L, Tomczak P, et al.. Atezolizumab plus cabozantinib versus cabozantinib monotherapy for patients with renal cell carcinoma after progression with previous immune checkpoint inhibitor treatment (CONTACT-03): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023; 402: 185-195.

[4] Reck M, Popat S, Grohé C, Corral J, Novello S, Gottfried M, Brueckl W, Radonjic D, Kaiser R and Heymach J. Anti-angiogenic agents for NSCLC following first-line immunotherapy: Rationale, recent updates, and future perspectives. Lung Cancer 2023; 179: 107173.

[5] Kelley RK, Rimassa L, Cheng AL,et al. Cabozantinib plus atezolizumab versus sorafenib for advanced hepatocellular carcinoma (COSMIC-312): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022; 23: 995-1008.