非甾體抗炎藥（NSAIDs）在臨床中應(yīng)用非常廣泛。目前，大約有1億人定期服用此類(lèi)藥物。此類(lèi)藥物對(duì)術(shù)后疼痛、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎引起的肌肉和關(guān)節(jié)痛有良好的鎮(zhèn)痛效果。雖然非甾體抗炎藥（NSAIDs）在鎮(zhèn)痛方面有非常好的效果，但是它還存在明顯的副作用。Tenenbaum指出將近30%定期使用此類(lèi)藥物的患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)。同時(shí)，英國(guó)國(guó)家臨床規(guī)范協(xié)會(huì)（NICE）指出，在英國(guó)每年有2000人的死亡與使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）有關(guān)。

    一、非甾體抗炎藥（NSAIDs）的作用機(jī)制

    膜磷脂隨著胞膜的破壞而釋放進(jìn)入體內(nèi)。其中的磷脂酶A2轉(zhuǎn)化為花生四烯酸，花生四烯酸在環(huán)加氧酶（COX）作用下生成前列腺素、前列環(huán)素和血栓素。

    前列腺素可以導(dǎo)致炎癥和疼痛甚至組織損傷，非甾體抗炎藥（NSAIDs）就是通過(guò)對(duì)環(huán)加氧酶的抑制使前列腺素的產(chǎn)生減少，從而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛的作用。非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過(guò)此機(jī)制產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)也造成了副作用的產(chǎn)生。因?yàn)榍傲邢偎氐纳赡軌蚓S持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。COX-Ⅰ主要介導(dǎo)生理性前列腺素的合成，維持器官的正常生理功能，如：胃腸道粘膜的保護(hù)功能，腎臟血流量和血小板的聚集。COX-Ⅱ酶能介導(dǎo)炎癥介質(zhì)前列腺素的合成。通常在誘導(dǎo)情況下，COX-Ⅱ酶可由原來(lái)的低水平上調(diào)。在組織受到損傷或發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)，COX-Ⅱ酶的含量可達(dá)到原來(lái)的20倍。對(duì)COX-Ⅱ作用機(jī)制的研究促進(jìn)了藥物的發(fā)展，選擇性COX-Ⅱ抑制劑能選擇性的阻滯COX-Ⅱ同功酶而對(duì)COX-Ⅰ同功酶的選擇性非常弱。塞來(lái)昔布（Celecoxib）和羅非昔布（Rofecoxib）由于具有較高的COX-Ⅱ選擇性而被稱(chēng)為經(jīng)典的選擇性COX-Ⅱ抑制劑。

    二、非甾體抗炎藥（NSAIDs）的副作用

    1.胃腸道：胃腸道粘膜中前列腺素起著屏障和維持血流的作用。非甾體抗炎藥（NSAIDs）由于對(duì)COX-Ⅰ的抑制作用，降低粘膜的保護(hù)功能，使酸的分泌增加，進(jìn)而造成胃潰瘍、出血，最終導(dǎo)致胃穿孔。為此，在應(yīng)用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時(shí)，要與胃腸道粘膜保護(hù)劑合用，以防止胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

    2.腎臟：腎臟的前列腺素主要為PGE2,可以參與調(diào)節(jié)腎血流量及鈉和水的重吸收。由于非甾體抗炎藥（NSAIDs）的抑制作用，可導(dǎo)致腎毒性，此種情況在脫水的患者中更易發(fā)生。非甾體抗炎藥（NSAIDs）（包括COX-Ⅱ抑制劑）可引起腎臟血流量的減少、腎小球的濾過(guò)率減小和尿量減少。在特殊情況下，血容量的增加可導(dǎo)致充血性心衰、自發(fā)性肺水腫和呼吸衰竭。

    3.血小板：血栓素能促進(jìn)血小板的聚集和血管的收縮，前列環(huán)素能擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集和纖維蛋白的溶解。由于非甾體抗炎藥（NSAIDs）能抑制血栓素的產(chǎn)生，從而抑制血小板的聚集和凝血。COX-Ⅰ抑制劑能抑制血小板的聚集，延長(zhǎng)凝血時(shí)間。由于非甾體抗炎藥（NSAIDs）有誘發(fā)出血并發(fā)癥的可能，所以對(duì)于術(shù)前服用此類(lèi)藥物的患者要特別注意。大劑量時(shí)，非甾體抗炎藥（NSAIDs）還可以抑制前列環(huán)素的產(chǎn)生。

    4.疼痛反應(yīng)：腫瘤或炎性刺激造成細(xì)胞膜的破裂，前列腺素PGE2釋放，作用痛覺(jué)感受器，引起疼痛。這種刺激可以使COX-Ⅰ的水平增加至原來(lái)的4倍。傳統(tǒng)和常用的非甾體抗炎藥（NSAIDs）（如二氯芬酸和布洛芬）可以同時(shí)抑制COX-Ⅰ和COX-Ⅱ。

    三、COX-Ⅰ和COX-Ⅱ抑制劑的臨床應(yīng)用

    在2001年NICE建議由于傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥（NSAIDs）和COX-Ⅱ抑制劑在抗炎效果方面沒(méi)有顯著的差別，為此在應(yīng)用它們進(jìn)行抗炎治療時(shí)，應(yīng)從避免不良反應(yīng)的發(fā)生的角度考慮。非甾體抗炎藥（NSAIDs）的治療作用主要是由于抑制COX-Ⅱ酶，而毒性則是由于抑制COX-Ⅰ酶所導(dǎo)致的，根據(jù)這種理論推測(cè)使用那些對(duì)COX-Ⅱ酶有特異性的選擇作用，而對(duì)COX-Ⅰ的選擇性較弱的藥物就可以減少與COX-Ⅰ相關(guān)的毒副反應(yīng)的發(fā)生。

    四、討論

    非甾體抗炎藥（NSAIDs）有明顯的胃腸道反應(yīng)，COX-Ⅱ抑制劑與非甾體抗炎藥（NSAIDs）相比，此種不良反應(yīng)的發(fā)生明顯減少。塞來(lái)昔布對(duì)關(guān)節(jié)炎的長(zhǎng)期安全性研究（CLASS）表明，8059名患有骨性關(guān)節(jié)炎或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者當(dāng)隨機(jī)給予塞來(lái)昔布、布洛芬和二氯芬酸12個(gè)月以上，初期結(jié)果令人滿(mǎn)意，結(jié)果表明在6個(gè)月后，伴隨塞來(lái)昔布引起的胃腸道反應(yīng)明顯小于布洛芬和二氯芬酸所引起，然而，爭(zhēng)論焦點(diǎn)在于不到12個(gè)月的臨床試驗(yàn)結(jié)果還不足以證明服用COX-Ⅱ抑制劑能明顯減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率，可能與試驗(yàn)中合用阿司匹林有關(guān)。

    CLASS臨床試驗(yàn)的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是對(duì)于服用阿司匹林用來(lái)預(yù)防血管疾?。ㄈ缒X血栓和心血管疾病）的患者而言，服用COX-Ⅱ選擇性抑制劑也不能減少胃腸道的副作用，顯然，這個(gè)結(jié)果還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。由于腎臟中的COX-Ⅱ酶既可以與COX-Ⅰ抑制劑又與COX-Ⅱ抑制劑發(fā)生作用，所以與非甾體抗炎藥（NSAIDs）相比，對(duì)胃腸道刺激有明顯改善作用的COX-Ⅱ抑制劑對(duì)提高腎臟安全性方面沒(méi)有明顯作用。對(duì)血小板凝聚作用影響也較弱。在對(duì)患有心血管疾病的病人使用COX-Ⅱ選擇性抑制劑的過(guò)程中，出現(xiàn)一些不確定因素。在羅非昔布胃腸道預(yù)后研究（VIGOR）中，對(duì)8076名患者進(jìn)行多因素隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，一組給予羅非昔布50mg/d,另一組給予奈普生1000mg/d。結(jié)果表明羅非昔布組心肌梗塞的發(fā)生率高于奈普生組（羅非昔布組為014%,奈普生組為011%），需要強(qiáng)調(diào)的是，在臨床試驗(yàn)中，患者不能服用預(yù)防心血管疾病發(fā)生的低劑量阿司匹林，然而在NICE的試驗(yàn)中，患者每天要服用325mg的阿司匹林。

    此外，CLASS研究還發(fā)現(xiàn)，服用COX-Ⅰ或COX-Ⅱ抑制劑對(duì)于心血管疾病發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。服用羅非昔布是否會(huì)引起心血管疾病死亡率的增加，這個(gè)問(wèn)題還有待進(jìn)一步研究。200年NICE建議，當(dāng)醫(yī)生給患者選擇COX-Ⅱ抑制劑時(shí)，應(yīng)考慮到此類(lèi)藥物有可能導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。當(dāng)然，費(fèi)用問(wèn)題也是需要考慮的因素。如果用新型COX-Ⅱ抑制劑代替高危病人使用的COX-Ⅰ抑制劑，費(fèi)用將會(huì)增加。

    五、結(jié)論

    NICE提出雖然COX-Ⅱ抑制劑不能常規(guī)應(yīng)用，但是對(duì)于屬于高危人群的病患，可以用來(lái)替代傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥（NSAIDs）。為避免不良反應(yīng)的發(fā)生，不宜長(zhǎng)期使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）。如果確實(shí)臨床要求長(zhǎng)期服用，醫(yī)生和患者應(yīng)警惕潰瘍和出血的發(fā)生，同時(shí)應(yīng)對(duì)連續(xù)使用此類(lèi)藥物的耐受劑量進(jìn)行定期評(píng)估。