研究證實：半個世紀以來，人類的精液質(zhì)量明顯下降，精子數(shù)量減少了一半。流行病學調(diào)查結(jié)果表明男性不育的發(fā)生率有增加趨勢，而相關基礎研究明顯滯后，從而引起了人們對男性生殖的憂慮，但同時也喚起了專業(yè)醫(yī)師極大的治療熱情。對于有明確病因的患者采用對癥治療的策略，而對于無明確病因的患者都面對眾多選擇。實際工作中出現(xiàn)了許多令人鼓舞的治療進展，但同時也帶來了大量的問題，使男性不育的治療成為一個迫切需要規(guī)范和深入研究的問題。本文簡要介紹一下男性不育的治療新策略。

    男性不育是多病因、多因素性疾病，對治療的反應存在明顯的個體差異。采用現(xiàn)代的治療技術，幾乎可以使得所有的嚴重男性不育患者獲得后代，其中通過藥物或手術治療等常規(guī)辦法，可以使1/3～1/2的不育男性獲得配偶的自然妊娠與生育能力；對于那些常規(guī)治療無效的患者，可以采用輔助生殖技術解決生育。

    一、基本治療方法

    （一）充分關注常規(guī)辦法

    對于初次就診者，嘗試簡單、經(jīng)濟、方便的家庭內(nèi)治療，如規(guī)避不利因素、放松心情等，在家里嘗試自然懷孕。還可通過咨詢發(fā)現(xiàn)不育的潛在原因，采用改善不良飲食習慣和生活方式可以使患者恢復自然生育能力。同時，教給患者基本的生育常識、指導性生活、把握女性排卵期進行性交等，均有助于受孕。自我調(diào)整精神心理因素（對生育能力有明顯的不良影響）也可以作為接受醫(yī)師綜合治療同時的輔助治療。

    （二）藥物治療

    針對男性不育的治療藥物種類很多，均為經(jīng)驗性治療，目的是通過提高精子能量、參與精子的代謝過程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性、改善精子生存環(huán)境，以提高精子數(shù)量并增強精子活力。

    常用藥物：
    （1）抗雌激素：枸櫞酸氯米芬通過競爭性抑制雌激素對下丘腦和垂體的負反饋性抑制作用，促進促性腺激素釋放激素（GnRH）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）分泌，啟動和維持精子發(fā)生，改善精子計數(shù)、精子活力和精子形態(tài)，尤其是當血清FSH、LH或睪酮低下或在正常范圍偏低時效果較好。
    （2）雄激素：小劑量雄激素治療可顯著改善少弱精子癥患者的精液量、精子密度、活動力及存活率，提高果糖濃度，從而提高配偶的妊娠率。但一項對11個隨機對照研究循證分析結(jié)果認為，低劑量雄激素治療在精液質(zhì)量和妊娠率上與安慰劑或無治療對照組比較無差異，睪酮反跳療法也無差異且有不良反應，認為沒有足夠的證據(jù)支持可使用雄激素治療特發(fā)性男性不育癥。
    （3）促性腺激素及GnRH：由于促性腺激素及GnRH在精子發(fā)生中起重要作用，許多人探索使用FSH及GnRH等治療特發(fā)性少精子癥，但目前尚無結(jié)論性意見。預測FSH療效的具體標準，如生殖內(nèi)分泌激素水平、睪丸發(fā)育情況、FSH受體基因及其多態(tài)性等相關因素還需深入研究。
    （4）芳香化酶抑制劑：芳香化酶可以將睪酮及其他雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，后者可對GnRH具有負反饋性抑制作用，口服睪內(nèi)酯、阿那曲唑等芳香化酶抑制劑可以阻止此過程。動物實驗證明，芳香化酶抑制劑可顯著改善精子發(fā)生，降低精漿雌二醇水平，提高睪酮濃度，使無精子癥的狗產(chǎn)生精子。
    （5）其他藥物：溴隱亭、血管舒緩素、己酮可可堿、葉酸、鋅制劑、α受體阻滯劑、甲狀腺素、類固醇激素、前列腺素合成酶抑制劑（吲哚美辛）、生長激素、抗生素、多種維生素、中草藥等，均可能通過多種作用環(huán)節(jié)改善精液質(zhì)量，但療效有待評價。

    氧化應激造成的精子膜損傷和DNA斷裂，可誘發(fā)精子功能障礙和形態(tài)異常，并最終導致男性不育，或?qū)е伦哟惓?。因此，降低氧化應激的抗氧化治療成為精子對抗氧化損傷的重要保護形式，具有抗氧化應激作用的藥物，如左卡尼汀、輔酶Q10、谷胱甘肽、番茄紅素、生育酚等，已廣泛用于男性不育的治療。

    臨床上治療選擇藥物的主要依據(jù)是精液質(zhì)量分析結(jié)果，針對精子發(fā)生、成熟和獲能的多個環(huán)節(jié)，選擇3～4種藥物聯(lián)合應用。根據(jù)精子生成周期，多數(shù)學者將療程確定為2～3個月，如果獲得了預期的治療效果，則可以繼續(xù)治療；反之則建議根據(jù)精液質(zhì)量復查結(jié)果調(diào)整治療方案。如果合理治療超過6個月無效，需選擇進一步的治療措施，經(jīng)驗性治療不應該超過6～12個月。

    歐洲泌尿協(xié)會針對具體藥物治療效果，僅認為氯米芬或他莫昔芬聯(lián)合十一酸睪酮有效。循證醫(yī)學的經(jīng)驗提示，單獨使用藥物的治療效果不佳。合理選擇藥物組合的綜合治療，1～2個療程可以使60%～80%患者的精液質(zhì)量有顯著性改善，但其配偶的妊娠率僅為30%左右。

    （三）手術治療

    手術治療目的是促進精子發(fā)生（精索靜脈高位結(jié)扎手術、隱睪癥手術、垂體瘤手術等）、排放（輸精管吻合術、附睪-輸精管吻合、射精管切開等）和直接獲取精子（睪丸活檢、睪丸或附睪穿刺），是患者獲得自然生育的最后機會。

    1. 精索靜脈曲張手術：以往認為，精索靜脈曲張伴有男性不育和精液質(zhì)量異常，同時基本排除其他影響因素，就是手術治療的適應癥。精索靜脈曲張伴有男性不育者進行手術后，可顯著降低精子DNA的氧化損傷，并增加精漿抗氧化能力。精索靜脈曲張高位結(jié)扎手術可以加強非梗阻性無精子癥和嚴重少精子癥患者的精子發(fā)生作用。但由于該病與男性不育的關系十分復雜，疾病進展速度具有個體差異，是否需要治療及如何治療成為爭論熱點。

    2. 睪丸活檢：活檢常用方法包括開放活檢、細針穿刺、活檢槍等。但是睪丸活檢有創(chuàng)傷，且容易誘發(fā)免疫性不育。近年來，由于生殖內(nèi)分泌激素測定及精漿生化指標的測定，有助于判斷睪丸功能狀態(tài)和生殖道阻塞情況，尤其是顯微受精技術的廣泛應用，需行睪丸活檢的病例已寥寥無幾。

    3. 輸精管吻合及輸精管附睪吻合：傳統(tǒng)的輸精管吻合手術與顯微外科輸精管吻合術都已廣泛使用，是手術結(jié)扎輸精管患者生殖道復通的首選方法，其中輸精管顯微外科吻合術復通率可高達90%，但復孕率隨著結(jié)扎時間延長而降低。近年來，輸精管附睪吻合顯微手術逐漸開展，但尚未普及，技術水平有待提高。

    4. 射精管梗阻（EDO）的診治：盡管EDO是罕見的，發(fā)生率5/370，但卻可以通過經(jīng)尿道切除射精管（TURED）手術治療。隨著經(jīng)直腸超聲及MRI的廣泛應用，使得與不育相關的射精管異常更容易被發(fā)現(xiàn)和診斷。近年來，人們更加關注對部分性和功能性的EDO診斷。

    5. 直接獲取精子：盡管取精技術本身對輔助生殖技術治療成功率似乎沒有影響，但對非梗阻性無精子癥患者的理想獲取精子方法目前還缺乏隨機對照研究，現(xiàn)有的資料也難以得出確切的結(jié)論。目前的證據(jù)表明，顯微解剖睪丸精子抽取（MD-TESE）比傳統(tǒng)的睪丸精子抽?。═ESE）的優(yōu)越性僅表現(xiàn)在唯支持細胞綜合征（SCO），可以發(fā)現(xiàn)灶狀的活躍生精區(qū)域；與細針睪丸抽吸（FNA）取精后的并發(fā)癥比較，MD-TESE似乎是最安全的技術。

    （四）輔助生殖技術成為最后保障

    人類輔助生殖技術是指通過對卵細胞、精子、受精卵、胚胎的操作處理，最終達到治療不育的系列技術，也稱為醫(yī)學助孕技術。其方法是創(chuàng)建便于精子與卵子會合的捷徑，或是建立有利于精卵結(jié)合的優(yōu)越環(huán)境。

    1. 精子體外處理技術：精子體外處理方法很多，每一種方法都有自己的優(yōu)缺點和相對嚴格的最佳適應癥。常規(guī)技術包括精子篩選技術（稀釋與洗滌、精子泳動、密度梯度離心）和精子代謝的體外生化刺激（咖啡因、茶堿、己酮可可堿、激肽釋放酶和2-脫氧腺苷）。精子體外處理可配合輔助生殖技術篩選精子，還可直接用于人工授精。

    某些精子盡管其外觀形態(tài)正常，但部分精子可能具有凋亡細胞特征，成為輔助生殖技術受精率低和著床率低的重要原因，而冷凍復蘇后誘發(fā)的精子凋亡也是造成精子質(zhì)量低下和輔助生殖技術失敗的重要原因。因此需要探索分子精子制備技術。利用磁活化細胞分離器（MACS）將死亡和凋亡精子分離，改善精液質(zhì)量和冷凍復蘇率，可能有助于提高輔助生殖技術治療成功率。

    2. 人工授精：治療性的人工授精（TDI），也稱為供精人工授精（AID），是最古老的男性不育治療措施。隨著輔助生殖技術和體外受精技術的廣泛開展，使得AID的需求量顯著下降，但AID仍然是治療某些男性不育的適當方法，尤其是對于那些經(jīng)過多周期體外受精/卵泡漿內(nèi)單精子顯微注射（IVF/ICSI）治療失敗，或睪丸操作也難以獲得精子的患者。

    宮腔內(nèi)人工授精（IUI）在男性不育的治療中有重要價值。Randall等發(fā)現(xiàn)，延長精液運輸時間的患者仍然可以獲得良好的IUI治療結(jié)果，因此IUI允許患者在家庭內(nèi)收集精液，這極大地方便了患者并具有較大的隱私性，尤其適用于使用Gn-hCG治療的女性。對于特發(fā)性不育患者來說，單次IUI的治療妊娠率與2次IUI無顯著差異；對于男性因素不育患者來說，兩次IUI較單次IUI顯著增加妊娠率，分別為24.93%和11.34%。在治療男性因素不育癥時，與其他輔助生殖技術技術比較，盡管IUI的損傷小、費用低，但其有效性還缺少系統(tǒng)和全面的客觀評估，難以有結(jié)論性意見。

    3. 體外受精-胚胎移植（IVF-ET）與ICSI：IVF-ET與ICSI已被廣泛用于治療男性不育。盡管男性原因不育的夫婦體外受精率（49%）較那些女性原因的低（76%），但胚胎移植開始后，受孕率卻相似。青年體外受精患者發(fā)生較高比例的反復著床失敗與男性不育因素、ICSI低受精率及優(yōu)質(zhì)胚胎較少有關。

    采用ICSI治療不育癥中仍然存在許多潛在問題，例如從遺傳學、方法學、生長發(fā)育和臨床角度，優(yōu)良精子的選擇、注射技術的改進、ICSI對受精和胚胎發(fā)育的影響及ICSI生育后代的健康問題等。相關研究報道不斷出現(xiàn)，需要不斷更新認識，例如電鏡檢查精子超微結(jié)構的結(jié)果與體外受精結(jié)果相關，并可以解釋某些輔助生殖技術失敗的原因；畸形精子癥通常不影響體外受精的主要觀察指標，該類患者不需要進行ICSI，但需要深入研究來明確不同的精子形態(tài)和生化參數(shù)在體外受精中的重要性；嚴重少弱畸形精子癥（OATZ）患者的冷凍保存精子ICSI妊娠率低（11.1%），而新鮮精液的妊娠率達到35.3%。隨著精液質(zhì)量的降低，受精和卵裂率、胚胎質(zhì)量、囊胚發(fā)育率均顯著減少，但臨床妊娠率和著床率與精液質(zhì)量關系不大，似乎精子質(zhì)量低下僅在很早期的階段（胚胎基因組活化前）對胚胎發(fā)育產(chǎn)生不良影響。

    二、男性不育的治療原則

    1. 配偶年齡決定治療原則：女性年齡因素對生育潛能有較大影響。研究發(fā)現(xiàn)，年齡的增大是造成妊娠率降低的最主要因素，女性年齡的增加與流產(chǎn)發(fā)生率及胚胎染色體異常率的攀升關系密切。因此，對配偶年齡<30歲者，僅進行基本的檢查和生育咨詢；30～35歲者，全面檢查和特別關注；>35歲者，即時進行全面系統(tǒng)檢查，并積極尋求新技術幫助。

    2. 綜合治療與個體化原則：男性不育不是一種獨立疾病，它是由多種致病因素共同作用的結(jié)果，并存在明顯的個體差異。因此治療不育應從病因入手，盡量做到治療個體化，并根據(jù)精子發(fā)生的多個環(huán)節(jié)采取綜合治療措施，包括藥物、手術和輔助生殖技術的綜合應用。

    3. 經(jīng)驗性治療廣泛使用：大部分男性不育無明確病因，多采用經(jīng)驗治療，盡管缺乏循證醫(yī)學的驗證，但幾乎所有患者都愿意采用非特異性的治療方法。

    4. 安全第一：不育癥一般不是一種致命性疾病，因此在選擇經(jīng)驗性治療方法時，應該盡量避免選擇毒性強或有嚴重副作用的藥物與治療手段，并避免對精子造成新的傷害。

    5. 循序漸進地選擇治療措施，盡量爭取自然懷孕：由于輔助生殖技術潛在的遺傳危險性，因此在選擇治療措施時，盡可能采用生活制度和習慣的調(diào)整、藥物或手術等方法來等待自然懷孕，首先嘗試簡單、方便、無創(chuàng)或微創(chuàng)的方法進行治療是明智的。只有那些久經(jīng)多種嘗試失敗，或經(jīng)過檢查認為目前確實沒有有效的辦法后，才考慮選擇進一步的治療措施，例如人工授精、體外受精或顯微授精等，并仍然遵循由簡單到復雜的基本過程。

    6. 夫妻同治：夫婦間生育能力較強的一方可能部分代償對方低下的生育能力。如果夫婦雙方生育能力都有問題，則容易表現(xiàn)出明顯的不育。這可以解釋為什么在不育夫婦中經(jīng)常會雙方同時存在問題。因此，不能忽視對配偶的診治。