2010年公布的中國高血壓控制現(xiàn)狀調(diào)查（CHINA STATUS）結(jié)果顯示，即使是在三甲醫(yī)院門診，接受降壓治療患者的血壓平均達(dá)標(biāo)率僅為30.6％，而藥物聯(lián)合降壓的比例只有49％。由此可見，降壓達(dá)標(biāo)已經(jīng)成為當(dāng)前防止心腦血管疾病的首要任務(wù)，而降壓藥物聯(lián)合治療是提高血壓達(dá)標(biāo)率的重要手段。

    聯(lián)合用藥的原則是，藥物的作用機(jī)制互補(bǔ)、降壓作用相加、不良反應(yīng)減少或抵消。目前臨床應(yīng)用的降壓藥物聯(lián)合方案多達(dá)十幾種，但它們之間的降壓效果、靶器官保護(hù)作用和耐受性可能存在差異，臨床地位有所不同。基于上述背景，2010年美國高血壓協(xié)會(huì)（ASH）發(fā)表了“聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物意見書”（J Am Soc Hypertens, 2010, 4 （1）： 42），將各種聯(lián)合治療方案重新評(píng)估后歸納為3類，即優(yōu)先選擇、一般選擇和不推薦常規(guī)應(yīng)用的聯(lián)合方案，這對(duì)臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

    一、優(yōu)先選擇的聯(lián)合降壓方案

    包括腎素-血管緊張素-醛固酮抑制劑（RASI）分別與低劑量噻嗪類利尿劑和鈣拮抗劑（CCB）聯(lián)合這兩類方案。

    1. 低劑量嗪類利尿劑與RASI聯(lián)合

    噻嗪類利尿劑與RASI包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和直接腎素抑制劑聯(lián)合，可針對(duì)調(diào)節(jié)血壓的神經(jīng)內(nèi)分泌和容量兩種機(jī)制。噻嗪類利尿劑還可以降低血管平滑肌內(nèi)Na+濃度，通過離子交換機(jī)制，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+減少，從而增強(qiáng)RASI的擴(kuò)血管作用；而RASI可減少噻嗪類利尿劑所致的 RAS激活和低血鉀等不良反應(yīng)。

    低劑量嗪類利尿劑與RASI聯(lián)合，特別適用于重度高血壓、單純收縮期高血壓、老年高血壓、鹽敏感性高血壓、合并糖尿病或肥胖的高血壓；并且費(fèi)用增加極少。該聯(lián)合方案的靶器官保護(hù)作用已被近年來陸續(xù)揭曉的多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)所證實(shí)，包括：確立的腦卒中二級(jí)預(yù)防作用（PROGRESS研究）、降低老老年高血壓者患者的心血管死亡和全因死亡（HYVET試驗(yàn)）、減少糖尿病患者心血管死亡和腎病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)（ADVANCE 研究）。

    RASI聯(lián)合噻嗪類利尿劑的局限性：雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、妊娠和痛風(fēng)為禁忌證。由于氫氯噻嗪的腎臟清除包括被動(dòng)濾過和主動(dòng)分泌入腎小管，腎功能對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有很大影響，故在合并慢性腎功能不全時(shí)不宜使用。此外，慢性心力衰竭時(shí)，由于治療所需的藥物品種與劑量有較大個(gè)體差異，也不宜將這類藥物的復(fù)方制劑作為治療選擇藥物。

    2. RASI聯(lián)合二氫吡啶類長效CCB

    RASI和長效CCB的聯(lián)合使用，提供了兩條不同但卻互補(bǔ)的降壓途徑。CCB和RASI 均能導(dǎo)致血管舒張，但是CCB主要引起動(dòng)脈舒張，而ARB則對(duì)動(dòng)脈和靜脈均有舒張作用。CCB和RASI分別對(duì)對(duì)低腎素、高腎素患者更有效。此外，CCB有利尿和排鈉的作用，而這種作用可進(jìn)一步加強(qiáng) RASI的降壓作用。聯(lián)合使用RASI能夠減弱 CCB代償性激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、進(jìn)而導(dǎo)致RAS活化的不良影響。

    在強(qiáng)效降壓的同時(shí)，可使患者獲得以下顎外受益：RASI減少心衰發(fā)生、保護(hù)腎臟功能；長效CCB具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、減少心肌缺血作用，兩類藥物聯(lián)合提供更全面的靶器官保護(hù)作用。此外，ARB通過舒張靜脈減少CCB引起的踝部水腫。

    ACCOMPLISH試驗(yàn)對(duì)比了ACEI聯(lián)合氨氯地平或氫氯噻嗪的降壓效果以及靶器官保護(hù)作用。兩種聯(lián)合方案比較，心血管事件作為主要終點(diǎn)事件存在20％的差異，其后公布的慢性腎病以及糖尿病人群的亞組分析，再一次證明了RASI聯(lián)合CCB這一組合的卓越保護(hù)作用。因此，對(duì)于以ACCOMPLISH試驗(yàn)入選為代表的心血管很高危人群（例如既往有心梗史、已做過冠脈重建術(shù)、因不穩(wěn)定心絞痛住院、eGFR＜60 等），CCB與RASI聯(lián)合方案可能優(yōu)于RASI +利尿劑方案。

    二、一般選擇的聯(lián)合降壓方案

    可接受的合方案包括β受體阻滯劑分別與利尿劑、鈣拮抗劑的聯(lián)用等，在降壓幅度、靶器官保護(hù)作用或耐受性方面存在某些不足。

    1. 二氫吡啶類CCB聯(lián)合β受體阻滯劑

    兩藥聯(lián)合對(duì)交感活性與容量機(jī)制進(jìn)行雙重阻斷，使降壓作用明顯增強(qiáng)。β受體阻滯劑可抑制CCB擴(kuò)血管所致反射性交感神經(jīng)興奮，而CCB可抑制由于長期使用β受體阻斷藥所致的外周動(dòng)脈阻力增強(qiáng)。有關(guān)研究表明，目前尚缺乏該方案對(duì)靶器官保護(hù)的臨床試驗(yàn)和改善心血管終點(diǎn)事件的大規(guī)模臨床研究。

    2. CCB聯(lián)合利尿劑

    有觀點(diǎn)認(rèn)為利尿劑和CCB的降壓作用，均與擴(kuò)張血管及輕度利尿有關(guān)，理論上無迭加降壓作用?？赡芨m于低腎素高血壓如多數(shù)老年高血壓患者。兩藥聯(lián)合并不能克服彼此引起的不良反應(yīng)。由于我國的FEVER研究證實(shí)，二氫吡啶類CCB與噻嗪類利尿劑聯(lián)合，可降低高血壓患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；而VALUE研究也證實(shí)HCTZ聯(lián)合氨氯地平治療的有效性，因此我國的高血壓指南將該聯(lián)合方案例入了優(yōu)先選擇的聯(lián)合方案。

    3. β受體阻滯劑聯(lián)合利尿劑

    β-受體阻滯劑通過降低心輸出量、抑制交感活性和減少腎素分泌發(fā)揮降壓作用，能夠抑制噻嗪類利尿劑所致的交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS激活；而利尿劑降低血管平滑肌對(duì)縮血管物質(zhì)的反應(yīng)和促進(jìn)鈉排泄，可以抵消長期使用β受體阻滯劑所致的縮血管及水鈉潴留的作用。該方案雖具有較好的降壓效果，但可能增加糖代謝異常和性功能障礙風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此，該聯(lián)合用藥仍是可推薦的聯(lián)合治療，但不推薦用于伴代謝綜合征、糖耐量異?；蛱悄虿〉母哐獕夯颊摺?br />
    4. 噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑聯(lián)合

    噻嗪類利尿劑與氨苯蝶啶或阿米洛利等保鉀利尿劑合用部分增強(qiáng)降壓效果，能夠減少低鉀血癥發(fā)生，防止鎂經(jīng)腎臟丟失，此外還可避免可能與低血鉀引起的糖代謝紊亂。噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑合用的降壓效果依賴于健全的腎功能，當(dāng)腎功能明顯減退時(shí)，其降壓作用減小，且易導(dǎo)致高鉀血癥。

    INSIGHT研究３年隨訪的結(jié)果未能證明硝苯地平控釋片比復(fù)方阿米洛利有進(jìn)一步減少主要心血管事件的作用。但在合并糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)，利尿劑組二級(jí)終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著高于CCB組，提示噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑聯(lián)合不大適宜于高血壓合并糖尿病患者。

    應(yīng)該指出，不管是優(yōu)先選擇還是一般選擇的聯(lián)合用藥方案，如能使用單片復(fù)方制劑，其“一天一片”的給藥方式，簡化了用藥方案，提高了患者依從性，是強(qiáng)化、優(yōu)化和簡化治療方案的體現(xiàn)。

    三、不推薦的聯(lián)合降壓方案

    這些聯(lián)合方案的共同特點(diǎn)是所產(chǎn)生的附加降壓效果較小，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

    1. ACEI聯(lián)合ARB

    從理論上講，ACEI與ARB的聯(lián)合可以更完全地阻滯RAS系統(tǒng)的活性，同時(shí)又可保留緩激肽的有益作用；但是兩種相似類型藥物的聯(lián)合，可能只適合于治療某些頑固性高血壓或心力衰竭病例。這種聯(lián)合也未得到臨床支持。ONTARGET研究顯示，ACEI 與ARB聯(lián)用并不能減少心血管終點(diǎn)事件發(fā)生，卻顯著增加了不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。或許目前人們對(duì)于RAS系統(tǒng)調(diào)控作用的認(rèn)識(shí)還十分有限。

    2. RASI聯(lián)合β受體阻滯劑

    兩類藥物聯(lián)合時(shí)因β受體阻斷藥降低腎素水平，可減弱ACEI的作用，降壓幅度很有限。但從靶器官保護(hù)的角度來講， β阻滯劑與RASI的聯(lián)合是目前推薦用于高血壓合并冠心病或心力衰竭的標(biāo)準(zhǔn)治療，此外，ACEI或ARB對(duì)糖代謝的有利作用可能抵消β阻滯劑潛在的對(duì)糖代謝的不利影響。

    3. β受體阻滯劑聯(lián)合非二氫吡啶類CCB

    該聯(lián)合方案可抑制房室傳導(dǎo)，導(dǎo)致嚴(yán)重心動(dòng)過緩或心臟傳導(dǎo)阻滯。對(duì)老年人，有病態(tài)竇房結(jié)綜合征、傳導(dǎo)阻滯者慎用或忌用。

    4. 中樞降壓藥聯(lián)合β受體阻滯劑

    兩類藥物聯(lián)合雖可協(xié)同降壓用于治療重度或難治性高血壓，但突然停藥后易使血壓反彈。ALLHAT研究中因?yàn)槎嗌尺蜞旱男难苁录ㄖ饕切牧λソ撸┟黠@多于氯噻酮而提早終止，而其導(dǎo)致的水鈉潴留可能是引起心衰發(fā)生率增加的主要原因之一。目前臨床上已不將α受體阻滯劑列為一線降壓藥物。 結(jié)語：藥物聯(lián)合降壓治療是提高血壓達(dá)標(biāo)率的重要手段，不同聯(lián)合方案的臨床地位有所不同。將各種聯(lián)合治療方案歸納為優(yōu)先選擇、一般選擇和不推薦常規(guī)應(yīng)用三類，對(duì)臨床實(shí)踐具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。（廣東省人民醫(yī)院 作 者：陳魯原）