近年來(lái)，耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病（multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB）和廣泛耐藥結(jié)核病（extensively drug resistant tuberculosis，XDR-TB）的流行與傳播引起了全球各國(guó)學(xué)者的極大關(guān)注。耐藥結(jié)核病的治療已成為結(jié)核病控制工作中亟待解決的難題。目前，耐藥結(jié)核病的綜合性治療包括化學(xué)治療、免疫治療、萎陷療法、介入治療、外科手術(shù)、中醫(yī)藥治療和營(yíng)養(yǎng)支持等已取得了突破性進(jìn)展，極大地提高了耐藥結(jié)核病的治療成功率。本文簡(jiǎn)要介紹耐藥結(jié)核病的綜合治療。

    一、耐藥結(jié)核病的定義

    1. 單一耐藥結(jié)核?。菏侵附Y(jié)核病患者排出的結(jié)核分枝桿菌（MTB）對(duì)一種抗結(jié)核藥物耐藥。

    2. 多耐藥結(jié)核病：是指結(jié)核病患者排出的MTB對(duì)至少兩種抗結(jié)核藥物耐藥，但不包括同時(shí)對(duì)異煙肼和利福平耐藥者。

    3. MDR-TB：是指結(jié)核病患者排出的MTB至少對(duì)包括異煙肼和利福平耐藥者。

    4. XDR-TB：2006年10月在日內(nèi)瓦會(huì)議上WHO將XDR-TB定義為：在MDR-TB的基礎(chǔ)上，還對(duì)氟喹諾酮類藥物中的一種以及至少對(duì)以下三種注射藥物：卷曲霉素（Cm）、卡那霉素（Km）和丁胺卡那霉素（Amk）中的一種產(chǎn)生耐藥的結(jié)核病。XDR-TB是目前最為嚴(yán)重的一種結(jié)核病，治愈率很低，病死率極高[5]。

    二、耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原因

    1. 治療方案不合理：
    （1）藥物聯(lián)合的不合理、不恰當(dāng)；
    （2）用藥劑量不足，服藥方法不當(dāng)；
    （3）療程不足或間斷用藥；
    （4）對(duì)失敗和復(fù)發(fā)的病例處理不當(dāng)。

    2. 結(jié)核病控制措施的薄弱和不足：是耐藥結(jié)核病發(fā)生的重要因素，麻痹和盲目樂(lè)觀的思想以及治療管理不到位造成了大量結(jié)核病患者不能被發(fā)現(xiàn)，被發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病患者中仍有相當(dāng)一部分得不到治療，延遲治療和不規(guī)則治療。

    3. 二線抗結(jié)核藥物的使用不當(dāng)以及不能很好地實(shí)施嚴(yán)格監(jiān)測(cè)和督導(dǎo)：是耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB和XDR-TB形成的重要原因。

    4. HIV感染以及艾滋病的流行與傳播：是耐藥結(jié)核病產(chǎn)生與傳播的加速劑。

    5. 新的抗結(jié)核藥物開(kāi)發(fā)和研制的嚴(yán)重滯后：也是耐藥結(jié)核病形成的一個(gè)原因，由于耐藥結(jié)核病不能得到及時(shí)治愈，久而久之耐藥程度越來(lái)越嚴(yán)重，最終也就產(chǎn)生了XDR-TB。

    6. 其他：經(jīng)濟(jì)困難或藥物不良反應(yīng)造成間斷、不規(guī)則用藥，藥物吸收差（胃腸功能差），藥物不能充分進(jìn)入病灶組織等。

    三、耐藥結(jié)核病的流行情況

    WHO 2008年報(bào)道顯示，全球結(jié)核病總耐藥率為20.0%，耐多藥率為5.3%，估計(jì)全球MDR-TB為50萬(wàn)例，其中，被WHO認(rèn)定的27個(gè)MDR-TB/XDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家占了病例總數(shù)的85%。我國(guó)是27個(gè)MDR-TB/XDR-TB高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，耐藥結(jié)核病的流行情況較為嚴(yán)重，2007～2008年開(kāi)展的全國(guó)結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)肺結(jié)核患者中耐多藥率為8.3%，據(jù)此估算，我國(guó)每年新發(fā)MDR-TB患者12萬(wàn)例，占全球每年新發(fā)總數(shù)（51萬(wàn)）的24.0%，位列全球第二位，XDR-TB占0.68%。

    四、耐藥結(jié)核病的綜合治療

    （一）耐藥結(jié)核病化學(xué)治療

    1. 耐藥結(jié)核病化學(xué)治療藥物：在耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療中，WHO在原有傳統(tǒng)分類的基礎(chǔ)上主要根據(jù)療效、使用經(jīng)驗(yàn)和藥物分類將抗結(jié)核藥物分為5組，這種分組法對(duì)耐藥結(jié)核病化學(xué)治療方案的設(shè)計(jì)十分有用。第1組即一線口服抗結(jié)核藥物：異煙肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、利福布汀（Rfb）；第2組即注射用抗結(jié)核藥物：Km、Amk、Cm、鏈霉素（S）；第3組即氟喹諾酮類藥物：莫西沙星（Mfx）、左氧氟沙星（Lfx）、氧氟沙星（Ofx）；第4組即口服抑菌二線抗結(jié)核藥物：乙硫異煙胺（Eto）、丙硫異煙胺（Pto）、環(huán)絲氨酸（Cs）、特立齊酮（Trd）、對(duì)氨基水楊酸（PAS）；第5組即療效尚不確切的抗結(jié)核藥物：氯法齊明（Cfz）、利奈唑胺（Lzd）、阿莫西林/克拉維酸（Amx/Clv）、氨硫脲（Thz）、亞胺培南/西司他?。↖pm/Cln）、大劑量H、克拉霉素（Clr）[2-3,8-10]。

    最新的研究結(jié)果顯示，利奈唑胺對(duì)MTB具有強(qiáng)大的殺菌作用，臨床用于治療MDR-TB也取得了令人滿意的結(jié)果。二芳基喹啉類藥物、硝基咪唑吡喃類藥物、二胺類藥物、吡咯類化合物以及甲硫達(dá)嗪等對(duì)MTB均顯示了良好的殺菌活性，部分藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中。

    2. 耐藥結(jié)核病化療的基本原則：
    （1）對(duì)耐藥結(jié)核病患者應(yīng)進(jìn)行早期診斷和及時(shí)治療。
    （2）根據(jù)患者的用藥史、耐藥MTB菌株的流行情況，以及可供選用的藥物設(shè)計(jì)化療方案。
    （3）化療方案中至少應(yīng)含有4種確定有效或幾乎確定有效的核心藥物（1～4組中的敏感藥物或從未使用過(guò)的藥物）。
    （4）藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)前應(yīng)根據(jù)國(guó)家有關(guān)規(guī)范，按照患者的結(jié)核病類型（Ⅰ～Ⅳ）給予相應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)性治療，待藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后再根據(jù)病情調(diào)整用藥。需要指出的是，藥敏試驗(yàn)必須是實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量可以得到保證，且應(yīng)具有良好的可重復(fù)性和較高的可信度。異煙肼和利福平的準(zhǔn)確度最高；而E、Z、和S等準(zhǔn)確度較低，第4、5組藥物可靠性也未完全肯定，因此，這些藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果不能完全預(yù)測(cè)該藥臨床治療是否有效或無(wú)效，在實(shí)際選藥時(shí)可不完全依賴其實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。
    （5）按照5組抗結(jié)核藥物順序選藥，在1～4組抗結(jié)核藥物不足以組成有效的耐藥結(jié)核病化療方案時(shí)才考慮從第5組藥物中選擇用藥。
    （6）選用第4組藥物時(shí)應(yīng)首選Eto/Pto，因其成本較低且療效確切。如果不考慮成本，應(yīng)首先選用PAS，其腸衣制劑耐受性較好。如果需要從第4組藥物選用2種藥物，通常使用Cs加用Pto/Eto或PAS。Pto/Eto和PAS合用具有很高的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率，因此只有當(dāng)?shù)?組內(nèi)的藥物全部需要選用時(shí)，才考慮將這兩種藥物聯(lián)合使用。
    （7）同一類藥物不能聯(lián)合使用，例如注射用抗結(jié)核藥物、氟喹諾酮類藥物等。
    （8）單向耐藥時(shí)務(wù)必遵循階梯用藥原則，逐級(jí)使用。
    （9）具非完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物例如利福類中的R、利福噴汀和Rfb以及氟喹諾酮類中Ofx、Lfx和Mfx等，當(dāng)耐R或Ofx時(shí)可以從利福噴汀和Rfb或Lfx和Mfx中選用，但對(duì)后者耐藥時(shí)則不能再使用前者。
    （10）具完全性雙向交叉耐藥的抗結(jié)核藥物類如氨基糖苷類中的Km和Amk、硫胺類中的Eto和Pto以及Cs和Trd，當(dāng)其中任一藥物耐藥時(shí)，不能再選用同組中的另一藥物。
    （11）采用全程每日用藥法。
    （12）實(shí)施全程督導(dǎo)下化學(xué)治療管理（DOTS）。
    （13）及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)。

    3. 耐藥結(jié)核病化療方案的制訂：化療仍然是耐藥結(jié)核病的主要治療手段，其化療方案應(yīng)根據(jù)患者用藥史、耐藥情況以及本地區(qū)耐藥MTB菌株的流行情況等進(jìn)行綜合制定。

    單耐藥結(jié)核病往往為初始耐藥或原發(fā)性耐藥結(jié)核病，使用Ⅰ類結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)化療方案將仍然有效。但由于此時(shí)的Ⅰ類結(jié)核病標(biāo)準(zhǔn)化療方案缺乏4種核心藥物組合，存在著治愈率下降或增加復(fù)發(fā)的可能性。因此，對(duì)于單耐藥結(jié)核病尤其是單耐R，其化療方案應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，以盡量避免可能存在的治療失敗和產(chǎn)生獲得性耐藥的風(fēng)險(xiǎn)。

    多耐藥結(jié)核病的耐藥情況比單耐藥結(jié)核病要復(fù)雜許多，耐藥組合形式多樣，可分為2種藥耐藥、3種藥耐藥和4種藥耐藥3種基本類型，對(duì)于這些患者再采用標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療會(huì)產(chǎn)生更大的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)針對(duì)各種耐藥組合的形式進(jìn)行相應(yīng)的藥物調(diào)整，以確保方案中有4種有效或幾乎有效的核心藥物。

    MDR-TB化學(xué)治療的基本策略，目前WHO推薦及國(guó)外學(xué)者廣泛研究的MDR-TB化學(xué)治療基本策略有3種：
    （1）標(biāo)準(zhǔn)化治療方案：該方案是指根據(jù)某國(guó)家或某地區(qū)有代表性的耐藥監(jiān)測(cè)資料和不同類別患者而設(shè)計(jì)的一組治療方案，同一國(guó)家（地區(qū)）或同一類別的所有患者使用同一種治療方案。
    （2）個(gè)體化治療方案：該方案則是根據(jù)每個(gè)患者抗結(jié)核治療史和藥敏試驗(yàn)結(jié)果來(lái)確定的，不同患者的方案不同。
    （3）經(jīng)驗(yàn)性治療方案：該治療方案是根據(jù)每個(gè)患者既往用藥史和某國(guó)家（地區(qū)）既往有代表性的耐藥監(jiān)測(cè)資料進(jìn)行確定，并可根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，這類治療方案主要適合于不能進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的地區(qū)。該基本策略也適用于其他類型耐藥結(jié)核病。

    目前尚缺乏治療XDR-TB的有效化療方案，往往以營(yíng)養(yǎng)支持、緩解癥狀、改善呼吸功能、控制其他病原體感染等措施為主。對(duì)于低代氟喹諾酮類藥物耐藥而高代敏感以及注射用抗結(jié)核藥物中的Amk或Cm仍然敏感或可能敏感的話，可以再嘗試從第5組療效不確切藥物中選用2種以上藥物組成化療方案。

    （二）耐藥結(jié)核病免疫治療

    目前研究最為活躍且比較成熟的兩類免疫制劑有細(xì)胞因子制劑和分枝桿菌疫苗。近年來(lái)，不少學(xué)者應(yīng)用免疫制劑輔助治療結(jié)核病取得了一定的療效。對(duì)于單耐藥結(jié)核病、全身情況較好的患者不推薦應(yīng)用免疫制劑，而單耐藥結(jié)核病全身情況較差可采用1種免疫制劑治療。對(duì)于多耐藥結(jié)核病、MDR-TB、XDR-TB患者可根據(jù)其全身情況及經(jīng)濟(jì)條件選用1～2種免疫制劑[1種細(xì)胞因子制劑和（或）1種分枝桿菌疫苗]。

    耐藥結(jié)核病患者尤其是MDR-TB應(yīng)用皮質(zhì)類固醇的治療一直是廣大結(jié)核病防止工作者爭(zhēng)論的焦點(diǎn)和敏感的話題。目前認(rèn)為，耐藥結(jié)核病出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸功能不全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)耐藥結(jié)核病、漿膜耐藥結(jié)核病、血行播散性耐藥結(jié)核病以及耐藥結(jié)核病合并干酪性肺炎時(shí)可應(yīng)用皮質(zhì)類固醇治療，以降低死亡率，緩解病情。通常選用中效的潑尼松，開(kāi)始劑量為1 mg/kg，在治療2～4周后逐漸減量，總療程8～12周。在情況緊急需要快速見(jiàn)效時(shí)，可靜脈使用皮質(zhì)類固醇，以后改為口服制劑并減量。

    （三）耐藥結(jié)核病介入治療

    隨著支氣管鏡在臨床上廣泛應(yīng)用，用支氣管鏡作引導(dǎo)，經(jīng)氣道介入治療已成為耐藥結(jié)核病特別是MDR-TB的有效治療方法。近年來(lái)，不少學(xué)者采用經(jīng)皮肺穿刺注藥治療MDR-TB也取得了較為滿意的效果。目前，介入治療正逐漸成為耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB可供選擇的輔助治療方法。我們建議，只要條件允許，對(duì)于耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB可盡早積極采用介入治療措施。

    （四）耐藥結(jié)核病萎陷療法

    MDR-TB的治療是當(dāng)今結(jié)核病防止工作者所面臨的一大難題。在內(nèi)科藥物治療不能取得良好效果的今天，盛行于20世紀(jì)40年代的萎陷療法又重新被人們所采用，包括胸腔內(nèi)充填法和人工氣腹療法。朱友生等采用人工氣腹療法治療MDR-TB患者取得了較為滿意的臨床療效。人工氣腹療法特別適合于胸部X線片顯示空洞且膈肌無(wú)明顯黏連的耐藥肺結(jié)核患者。該方法易于掌握，操作簡(jiǎn)單，不需特殊昂貴的設(shè)備，不良反應(yīng)少，值得借鑒與推廣應(yīng)用。

    （五）耐藥結(jié)核病外科治療

    近十余年來(lái)隨著MDR-TB的增多，需要外科手術(shù)治療的患者人數(shù)越來(lái)越多，外科手術(shù)在耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB治療中的地位受到了較大程度的重視。目前國(guó)內(nèi)外專家較為一致的觀點(diǎn)是，對(duì)于MDR-TB只要病灶或空洞局限在一側(cè)肺或一個(gè)肺葉應(yīng)盡早進(jìn)行手術(shù)切除治療，目的是保證患者獲得最高的治愈率及最低的播散率。現(xiàn)在已到了應(yīng)該改變我們有關(guān)手術(shù)治療肺結(jié)核某些傳統(tǒng)觀念與看法的時(shí)候了，手術(shù)治療不是MDR-TB最后的治療手段。一般情況下，在肺切除手術(shù)之前應(yīng)給予2個(gè)月以上的抗結(jié)核治療，以減少M(fèi)TB對(duì)周圍肺組織的感染機(jī)會(huì)，術(shù)后仍需進(jìn)行12～24個(gè)月抗結(jié)核治療。

    （六）耐藥結(jié)核病的中醫(yī)藥治療

    中醫(yī)藥通過(guò)辨證論治，對(duì)每個(gè)結(jié)核病患者進(jìn)行機(jī)體調(diào)節(jié)，來(lái)提高其免疫功能，改善患者的全身狀況及臨床癥狀，如咯血、咳嗽、飲食、低熱、盜汗等，從而達(dá)到輔助治療耐藥結(jié)核病的作用。在目前的情況下，建議以中成藥輔助治療為主，必要時(shí)可請(qǐng)有豐富經(jīng)驗(yàn)的中醫(yī)師開(kāi)中藥方劑進(jìn)行調(diào)理。

    （七）耐藥結(jié)核病的營(yíng)養(yǎng)支持治療

    耐藥結(jié)核病可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，而耐藥結(jié)核病患者也可因營(yíng)養(yǎng)不良而使病情進(jìn)一步惡化。因此，對(duì)耐藥結(jié)核病患者給予營(yíng)養(yǎng)支持治療很有必要。如可添加維生素和礦物質(zhì)成分，有條件者可給予氨基酸、能量合劑等，對(duì)全身情況極差、重度營(yíng)養(yǎng)不良者可補(bǔ)充脂肪乳劑、白蛋白等。

    總之，耐藥結(jié)核病的治療手段已有諸多更迭并可供臨床選擇，然而，對(duì)于耐藥結(jié)核病尤其是MDR-TB、XDR-TB單靠某一種治療方法很難獲得滿意的臨床效果，應(yīng)采取以化學(xué)治療為主的綜合性治療措施，才能取得最佳的療效。（耐藥結(jié)核病的綜合治療 唐神結(jié)）