1890年世界醫(yī)學(xué)大會上，Robert Koch報(bào)道制備了可完全治愈豚鼠晚期結(jié)核病的結(jié)核桿菌培養(yǎng)濾液（后稱為舊結(jié)核菌素），但其后用于治療人類結(jié)核病時(shí)出現(xiàn)“郭霍氏現(xiàn)象”（“Koch phenomenon”），許多患者臨床表現(xiàn)惡化，少數(shù)患者死亡。當(dāng)時(shí)人們對結(jié)核病的免疫學(xué)機(jī)制、免疫治療時(shí)機(jī)和條件選擇還缺乏認(rèn)識，直到化療藥物的出現(xiàn)人們?nèi)匀晃凑业接行У拿庖咧委煼椒ā；熕幬锏闹委熜Ч?jīng)使人們欣喜若狂，以為從此解決了結(jié)核病的治療問題，甚至提出了世紀(jì)之交2000年消滅結(jié)核病的奮斗目標(biāo)，但事實(shí)再一次令人們失望。1980～2000年，結(jié)核病低流行率的西方國家結(jié)核病不但未消滅，反而出現(xiàn)重新抬頭和上升的趨勢。在施行結(jié)核病控制策略后，人們自豪地認(rèn)為“結(jié)核病是治有辦法，管有措施的疾病”，有效地管理確實(shí)極大地提高了結(jié)核病的控制效果，然而經(jīng)過長期的實(shí)踐，從耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核病流行的嚴(yán)峻形勢中，人們發(fā)現(xiàn)，化療和管理還不能解決結(jié)核病治療的全部問題，再次認(rèn)識到免疫治療的重要性。結(jié)核病的免疫治療再次成為人們研究的熱點(diǎn)。

    關(guān)于結(jié)核病免疫治療研究，基于不同學(xué)者對免疫學(xué)機(jī)制的不同認(rèn)識，主要集中在以下幾個方面：
    （1）增強(qiáng)Th1型免疫反應(yīng)和抑制Th2型免疫反應(yīng)及抑制B細(xì)胞免疫反應(yīng)的免疫調(diào)控因子替代治療；
    （2）分枝桿菌及其提取物的疫苗（包括基因疫苗）治療；
    （3）增強(qiáng)非特異性免疫力的免疫制劑（非分枝桿菌菌苗、中草藥、化學(xué)制劑）治療；
    （4）基于卡介苗在結(jié)核病免疫預(yù)防中的肯定作用，原來被認(rèn)為不能用于結(jié)核病治療的卡介苗，一些學(xué)者再次從不同方面和層面進(jìn)行了該疫苗的免疫治療研究，并且在理論上和臨床應(yīng)用上取得了肯定的進(jìn)步；
    （5）干細(xì)胞免疫重建等。
    時(shí)至今日，我們有必要對結(jié)核病基礎(chǔ)和臨床研究情況進(jìn)行一個小結(jié)，以便少走彎路，取得事半功倍，更加有效且經(jīng)濟(jì)的效果。

    一、必須正視近年來結(jié)核病免疫學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步

    在免疫學(xué)機(jī)制的研究方面，數(shù)十年來大多數(shù)學(xué)者熱衷于CD4細(xì)胞Th1途徑，該途徑的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)學(xué)說已較為完整，也確實(shí)是結(jié)核病免疫保護(hù)的一個重要途徑，但對該途徑的認(rèn)識方面也確實(shí)存在一些誤區(qū)，有的過分夸大其意義，有的過分強(qiáng)調(diào)所謂Th1型細(xì)胞因子的作用及其在判斷宿主免疫狀態(tài)方面的價(jià)值；近年來，原來被冷淡或被誤解的CD8細(xì)胞毒途徑也越來越受到重視，關(guān)于細(xì)胞毒途徑在清除靶細(xì)胞和其內(nèi)持留菌的作用及細(xì)胞毒性因子與抗結(jié)核分枝桿菌相關(guān)性的研究取得了引人矚目的進(jìn)展；NK細(xì)胞途徑也正越來越受關(guān)注；而免疫重建的干細(xì)胞治療則是一個全新的領(lǐng)域。

    （一）結(jié)核分枝桿菌感染的特殊性

    結(jié)核分枝桿菌感染宿主后，不僅可被吞噬細(xì)胞吞噬、殺滅或抑制，還可在免疫吞噬細(xì)胞內(nèi)寄生，這一特殊性決定了結(jié)核病免疫中抗原處理和抗原識別的特殊性。

    （二）針對結(jié)核分枝桿菌的抗原處理和抗原呈遞細(xì)胞

    人體免疫的第一個環(huán)節(jié)通過抗原呈遞細(xì)胞或靶抗原呈遞細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。免疫系統(tǒng)中的抗原呈遞細(xì)胞是指能夠攝取、加工處理抗原，并通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子將內(nèi)源性或者外源性抗原肽呈遞于細(xì)胞表面，呈遞給T、B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞。專職抗原呈遞細(xì)胞有單核-吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞；非專職抗原呈遞細(xì)胞有內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、各種上皮及間皮細(xì)胞等。被細(xì)胞內(nèi)寄生病原感染的靶細(xì)胞則是由吞噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成的靶抗原呈遞細(xì)胞（包括病毒感染的腫瘤細(xì)胞）。嗜酸粒細(xì)胞也具有抗原呈遞作用。

    結(jié)核病免疫抗原呈遞細(xì)胞有兩類。一類為具有免疫活性的單核-吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（呈遞外源性抗原的抗原呈遞細(xì)胞）。結(jié)核分枝桿菌胞壁成分ManLAM通過其甘露糖帽殘基與樹突狀細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子-3-結(jié)合非整合素分子的結(jié)合，可抑制樹突狀細(xì)胞成熟，影響宿主抗結(jié)核免疫應(yīng)答。另一類是被結(jié)核分枝桿菌感染的吞噬細(xì)胞，結(jié)核分枝桿菌在吞噬細(xì)胞內(nèi)通過形成抗溶酶體膜對抗吞噬細(xì)胞的殺滅作用，通過抑制吞噬溶酶體成熟而減弱其殺菌活性，并通過產(chǎn)生TGF-β抑制被感染吞噬細(xì)胞凋亡，逃避宿主免疫識別。這時(shí)，被感染的吞噬細(xì)胞不但沒有殺滅抗原的免疫活性，反而成為庇護(hù)結(jié)核分枝桿菌的靶細(xì)胞，同時(shí)也成為內(nèi)源性抗原呈遞細(xì)胞。

    抗原呈遞細(xì)胞經(jīng)吞噬、胞飲、吸附或經(jīng)巨噬細(xì)胞IgG Fc受體（FcR）、補(bǔ)體受體1（CR1）介導(dǎo)的調(diào)理作用攝入結(jié)核分枝桿菌形成吞噬體，吞噬體與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，抗原在吞噬溶酶體內(nèi)被蛋白水解酶降解為小分子多肽，其中包括免疫原性抗原肽。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-Ⅱ類分子進(jìn)入高爾基體由分泌小泡攜帶，通過與吞噬溶酶體融合，使抗原肽與小泡內(nèi)MHC-Ⅱ類分子結(jié)合形成抗原肽-MHC-Ⅱ類分子復(fù)合抗原。該復(fù)合抗原表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞表面，可被相應(yīng)CD4＋T細(xì)胞識別結(jié)合。

    靶細(xì)胞抗原又稱內(nèi)源性抗原，是指細(xì)胞自身合成的抗原。被結(jié)核分枝桿菌感染的靶細(xì)胞與結(jié)核分枝桿菌相互作用，在靶細(xì)胞內(nèi)生成內(nèi)源性抗原，被存在于胞質(zhì)中的小分子聚合多肽體（LMP）降解成小分子多肽；小分子多肽與某些蛋白在胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合后，經(jīng)抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP）轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，通過加工修飾成為免疫原性抗原肽；抗原肽與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-Ⅰ類分子結(jié)合，形成抗原肽-MHC-Ⅰ類分子復(fù)合抗原；后者轉(zhuǎn)入高爾基體再通過分泌小泡將其運(yùn)送到靶細(xì)胞表面，供相應(yīng)CD8＋T細(xì)胞識別結(jié)合。

    （三）非特異性免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)細(xì)胞

    1. 巨噬細(xì)胞：是自然免疫中抵抗結(jié)核分枝桿菌感染的重要免疫細(xì)胞。其效應(yīng)作用表現(xiàn)在可吞噬結(jié)核分枝桿菌，其吞噬溶酶體溶解、殺傷或抑制結(jié)核分枝桿菌。其調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)在可吸引、募集其他的免疫細(xì)胞到達(dá)炎癥發(fā)生部位發(fā)揮免疫保護(hù)作用。很多物質(zhì)能夠影響巨噬細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌的反應(yīng)。阿糖腺苷能提高單核巨噬細(xì)胞的數(shù)量、吞噬活性和抗菌作用。谷胱甘肽影響細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的生長抑制。巨噬細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)鞘氨醇激酶（sphingesine kinase）在吞噬過程中發(fā)揮類似鈣離子信號驅(qū)動器作用，三磷酸磷脂酰肌醇（PI3P）是細(xì)胞膜上一種調(diào)節(jié)運(yùn)輸?shù)闹悾c溶酶體獲取吞噬泡相關(guān)。結(jié)核分枝桿菌可抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)鞘氨醇激酶或水解PI3P而抑制吞噬溶酶體的成熟。吞噬作用和吞噬溶酶體的生物發(fā)生學(xué)代表了基本的生物過程，這些過程對于維護(hù)自身組織發(fā)育的同一性、清除入侵的病原微生物和抗原呈遞非常重要。巨噬細(xì)胞在結(jié)核分枝桿菌和其他細(xì)胞因子的刺激下，能夠產(chǎn)生很多與抗結(jié)核免疫調(diào)節(jié)和效應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子如IFN-γ、TNF-α和IL-23；也產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子如IL-6、IL-10。IL-6能刺激早期IFN-γ的產(chǎn)生，也可以抑制正常巨噬細(xì)胞對IFN-γ的反應(yīng)性。巨噬細(xì)胞的不均一性可能是決定機(jī)體免疫反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)病原感染性疾病轉(zhuǎn)歸的重要因素之一。

    2. NK細(xì)胞：是參與對細(xì)胞內(nèi)病原體免疫的重要成員。NK細(xì)胞在結(jié)核病的早期階段就被激活，并且是產(chǎn)生IFN-γ和穿孔素的重要細(xì)胞，具有溶解靶細(xì)胞功能。NK細(xì)胞還可通過激活CD8 細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，裂解被感染細(xì)胞，把自然免疫和獲得性免疫聯(lián)系起來。然而，有研究表明，在結(jié)核分枝桿菌感染晚期階段NK細(xì)胞對機(jī)體起不到保護(hù)作用，甚至?xí)a(chǎn)生有害作用。

    3. 中性粒細(xì)胞：結(jié)核分枝桿菌感染后，中性粒細(xì)胞的趨化作用增強(qiáng)，并且在結(jié)核結(jié)節(jié)中聚集。中性粒細(xì)胞是首先到達(dá)結(jié)核分枝桿菌復(fù)制場所的免疫細(xì)胞，能殺死結(jié)核分枝桿菌，但中性粒細(xì)胞過多會導(dǎo)致病理性組織損傷加重。

    （四）獲得性免疫記憶、調(diào)節(jié)和效應(yīng)細(xì)胞

    近期研究表明，記憶性T細(xì)胞包括中樞記憶性T細(xì)胞（TCM）和外周記憶性T細(xì)胞（TEM）2個亞群[20,34]。TCM表達(dá)CC趨化因子受體7（CCR7）和L-選擇素（CD62L）；TEM丟失了CCR7，主要表達(dá)向炎癥部位遷移的趨化因子，并且CD62L的表達(dá)也是異質(zhì)的。TCM發(fā)揮反應(yīng)性記憶功能，其歸巢到次級淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)，幾乎沒有效應(yīng)功能，但能穩(wěn)定地增殖并在抗原刺激下分化為效應(yīng)細(xì)胞。與天然的T細(xì)胞相比，TCM對抗原刺激高度敏感，對共刺激信號依賴減弱，并上調(diào)表達(dá)血漿可溶性白細(xì)胞表面分化抗原40配體（CD40L），對樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞有更有效的刺激反饋。在TCR信號傳導(dǎo)后，TCM主要產(chǎn)生IL-2，但增殖后，它們分化為效應(yīng)細(xì)胞并產(chǎn)生大量的IFN-γ或IL-4。TEM介導(dǎo)保護(hù)性記憶，其遷移到外周炎癥部位并發(fā)揮效應(yīng)功能。與TCM相比，TEM能快速地執(zhí)行效應(yīng)功能，如CD8＋TEM就帶有大量的顆粒酶。在抗原的刺激下，CD4＋TEM和CD8＋TEM都能快速產(chǎn)生IFN-γ、IL-4和IL-5等。一些表達(dá)淋巴細(xì)胞共同抗原（CD45）異構(gòu)體CD45RA的CD8＋TEM還帶有大量的穿孔素。

    抗結(jié)核免疫中，獲得性免疫記憶和調(diào)節(jié)細(xì)胞主要為T細(xì)胞，包括CD4＋T細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞和CD4＋CD8＋雙陽T細(xì)胞。外周血中TCM和TEM在CD4和CD8中的相對比例是變化的，TCM主要在CD4亞群，TEM主要在CD8亞群；但在組織中TCM和TEM顯示了不同的分布模式，TCM主要分布在淋巴結(jié)合扁桃體，TEM主要分布在肺、肝和腸。分布在非淋巴組織中的CD8 T細(xì)胞在體外具有直接殺傷活性，分布在脾臟的卻沒有直接殺傷活性。

    近期研究報(bào)道NK細(xì)胞也有免疫記憶功能。目前認(rèn)為B細(xì)胞途徑與抗結(jié)核保護(hù)性免疫無相關(guān)性，也有學(xué)者認(rèn)為與結(jié)核病的病理性損傷存在相關(guān)性，但B細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12與T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)相關(guān)。

    抗結(jié)核免疫效應(yīng)細(xì)胞主要為單核-吞噬細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞、CD4＋CD8＋雙陽T細(xì)胞和NK細(xì)胞等。

    （五）參與免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子

    細(xì)胞因子通常分為五大類：
    （1）天然免疫相關(guān)效應(yīng)因子如INF-α/β、TNF、IL-1、IL-6等；
    （2）淋巴細(xì)胞活化、生長、分化相關(guān)調(diào)節(jié)因子如IL-2、IL-4、TGF-β、IL-9、IL-10、IL-12等；
    （3）炎癥反應(yīng)激活因子如IFN-γ、LT、MIF等；
    （4）未成熟免疫細(xì)胞生長、分化相關(guān)刺激因子如IL-3、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-7等；
    （5）細(xì)胞毒性細(xì)胞因子如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等。
    以上細(xì)胞因子大多不具有直接殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用。

    在整個免疫反應(yīng)鏈中，以上細(xì)胞因子都或多或少或者直接或間接地發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用，但當(dāng)前大多數(shù)學(xué)者所關(guān)注的參與結(jié)核病免疫調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子主要為（2）、（3）、（4）類細(xì)胞因子。IFN-γ只是一種炎癥反應(yīng)的激活因子，并不是炎癥反應(yīng)越強(qiáng)對人體的免疫保護(hù)就越強(qiáng)，往往是過強(qiáng)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致人體更大的組織病理學(xué)損傷，過分地強(qiáng)調(diào)IFN-γ在抗結(jié)核保護(hù)反應(yīng)中的作用是不妥當(dāng)?shù)模袸FN-γ作為Th1型細(xì)胞免疫反應(yīng)的標(biāo)志性分子也值得商榷。

    （六）參與抗結(jié)核分枝桿菌的效應(yīng)因子

    主要包括天然免疫相關(guān)的效應(yīng)因子如INF-α/β、TNF、IL-1、IL-6等，與細(xì)胞毒性作用有關(guān)的細(xì)胞因子如穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素等。其中只有顆粒溶素能直接殺滅結(jié)核分枝桿菌[35,37-38]。

    （七）免疫反應(yīng)終結(jié)效應(yīng)點(diǎn)簡單明確

    關(guān)于結(jié)核病免疫治療研究的文獻(xiàn)非常多，免疫實(shí)現(xiàn)途徑的相關(guān)細(xì)胞和細(xì)胞因子亦非常多，但實(shí)現(xiàn)免疫目標(biāo)的終結(jié)效應(yīng)點(diǎn)卻簡單明確。Th1途徑最終通過增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌的吞噬、殺菌效果來實(shí)現(xiàn)免疫目標(biāo)；細(xì)胞毒途徑通過對靶細(xì)胞的清除和顆粒溶素對結(jié)核分枝桿菌的殺滅來實(shí)現(xiàn)免疫效果；并且在實(shí)現(xiàn)上述兩個目標(biāo)的同時(shí)應(yīng)盡量減少可能伴隨的組織病理學(xué)損傷副效應(yīng)。

    二、當(dāng)前存在的免疫治療途徑和方法

    （一）因子替代治療

    免疫因子替代治療被許多學(xué)者認(rèn)為是具有抗結(jié)核特異性的方法。包括如下幾方面。

    1. 增強(qiáng)Th1型免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子替代治療：目前一些研究報(bào)道IFN-γ、IL-2、IL-12等細(xì)胞因子對結(jié)核病有免疫治療作用。IL-2能促進(jìn)結(jié)核抗原特異性T細(xì)胞克隆的增殖活化，促使T細(xì)胞分泌IFN-γ，活化NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺滅結(jié)核菌的能力。IFN-γ可使巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生NO，抑制或殺滅結(jié)核菌。IL-2或IFN-γ聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療難治性肺結(jié)核或耐多藥結(jié)核病，可促使癥狀改善，痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收。IL-12能促進(jìn)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖及殺傷作用，促進(jìn)細(xì)胞因子的分泌，誘導(dǎo)Th1型的免疫應(yīng)答，促進(jìn)IFN-γ的分泌，但應(yīng)用大劑量IL-12治療結(jié)核病其毒副作用較大。如果對類風(fēng)濕病患者進(jìn)行抗TNF-α治療，易造成結(jié)核病復(fù)發(fā)。但細(xì)胞因子具有半衰期短、費(fèi)用高的缺點(diǎn)，IFN-γ還可能產(chǎn)生發(fā)熱、寒戰(zhàn)、疲勞、頭痛等副作用，其“雙刃劍”作用不應(yīng)被忽視更不應(yīng)被掩蓋。

    2. 抑制Th2型免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子替代治療：如IL-7等。IL-7可激活巨噬細(xì)胞發(fā)揮殺菌作用，可誘導(dǎo)Th1型的免疫應(yīng)答，促進(jìn)IFN-γ的分泌，抑制Th2型的免疫應(yīng)答。

    3. 細(xì)胞毒性細(xì)胞分子：已有不少學(xué)者證實(shí)穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素在結(jié)核病免疫中的作用，細(xì)胞毒性分子參與至少三條細(xì)胞毒性免疫途徑：
    （1）促進(jìn)靶細(xì)胞凋亡的穿孔素-顆粒酶途徑；
    （2）促進(jìn)靶細(xì)胞溶解的獨(dú)立穿孔素途徑、獨(dú)立顆粒溶素途徑；
    （3）直接殺滅靶細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌的穿孔素-顆粒溶素途徑。顆粒溶素在穿孔素引導(dǎo)下進(jìn)入靶細(xì)胞，殺滅細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌，有可能恢復(fù)吞噬細(xì)胞活性，減少組織損傷。其臨床應(yīng)用的可能性還有待進(jìn)一步研究。

    4. 增強(qiáng)非特異性免疫的細(xì)胞因子替代治療：有研究顯示，轉(zhuǎn)移因子可提高T淋巴細(xì)胞活性，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，協(xié)同化療藥物清除和殺滅結(jié)核菌，從而顯著提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率。胸腺肽或胸腺因子D能誘導(dǎo)和促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的分化、增殖和成熟，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，提高NK細(xì)胞的活力，提高IL-2及其受體的表達(dá)水平，增強(qiáng)外周血單核細(xì)胞IFN-γ的產(chǎn)生，增強(qiáng)血清中超氧化物歧化酶的活性，具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)細(xì)胞免疫和體液免疫功能的作用。胸腺肽聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療結(jié)核病，可改善癥狀，促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收，無明顯的毒副反應(yīng)。保爾佳（polyerga，PLG）是從動物脾臟中提取的低分子活性肽類物質(zhì)，能激活免疫系統(tǒng)，促使IL-2、IFN-γ釋放，增加T細(xì)胞活化并刺激細(xì)胞分裂抑制素增加，提高機(jī)體免疫力，可用于結(jié)核病的輔助治療。肺活素（PS）是肺細(xì)胞活性因子，可以促進(jìn)肺巨噬細(xì)胞吞噬功能，促進(jìn)IL-2、IL-1的產(chǎn)生，提高細(xì)胞免疫功能，促進(jìn)結(jié)核病的治愈和好轉(zhuǎn)。GM-CSF促使造血細(xì)胞分化成粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，可用于白細(xì)胞減少的結(jié)核病患者的輔助治療。關(guān)于使用高劑量的免疫球蛋白作為結(jié)核病的免疫治療，有兩種截然相反的結(jié)果報(bào)道。一種報(bào)道認(rèn)為有利于痰菌陰轉(zhuǎn)并提高臨床治療效果，另一種報(bào)道則認(rèn)為不利于痰菌陰轉(zhuǎn)并加重病理損害。

    （二）非特異性免疫治療

    1. 非分枝桿菌菌苗治療：主要是非特異性增強(qiáng)吞噬細(xì)胞活性。

    2. 中草藥免疫治療：主要是非特異性調(diào)整人體免疫功能，黃芪多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖等能促進(jìn)IL-2、IL-3、IFN-γ等細(xì)胞因子的分泌，明顯地提高機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫功能。中草藥免疫治療的同時(shí)也包括對人體神經(jīng)系統(tǒng)、體液系統(tǒng)、代謝狀態(tài)的調(diào)節(jié)。其中部分中藥對結(jié)核分枝桿菌具有一定的抑菌效果。

    3. 化學(xué)藥物免疫佐劑的應(yīng)用：免疫佐劑在以體液免疫為主的疾病治療中取得了肯定的效果。也有少數(shù)報(bào)道免疫佐劑可增強(qiáng)結(jié)核病的治療效果。實(shí)際上，在以細(xì)胞免疫為主的疾病中，免疫佐劑的免疫增強(qiáng)效果不及其對炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)效果。

    （三）疫苗治療

    1. 卡介苗免疫治療：應(yīng)注意免疫治療時(shí)機(jī)的選擇，單獨(dú)使用或過早使用可能加重病理性損傷，但在有效化療1個月后再與化療藥物同時(shí)使用是安全的。對Th1免疫途徑和細(xì)胞毒免疫途徑均有增強(qiáng)作用，尤其對細(xì)胞毒免疫途徑的增強(qiáng)作用明顯?？商岣呓Y(jié)核病臨床治療效果和細(xì)菌學(xué)治愈率，降低5年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，降低耐多藥結(jié)核病發(fā)生率。

    2. 其他分枝桿菌免疫治療：包括恥垢分枝桿菌菌苗、草分枝桿菌制劑（商品名烏體林斯，utilin′s）等，均對增強(qiáng)Th1型免疫和提高結(jié)核病臨床效果有較好的作用。

    3. 滅活菌苗或分枝桿菌提取物疫苗治療：包括母牛分枝桿菌菌苗（微卡菌苗）、卡介苗多糖核酸注射液（商品名斯奇康）等。促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)增生，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬與消化能力，提高機(jī)體巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO、H2O2的能力，顯著增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞功能，激活T細(xì)胞釋放各種淋巴因子，提高IL-2、IL-2受體的表達(dá)和IFN-γ的誘生水平，與化療聯(lián)用能使結(jié)核病患者體重增加，加快痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收及空洞縮小、閉合的速度，縮短短程化療療程，提高了聯(lián)合化療的療效。

    4. 基因疫苗治療：DNA疫苗在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的內(nèi)源性抗原，不僅能誘導(dǎo)體液免疫和Th1型細(xì)胞免疫應(yīng)答，還能誘導(dǎo)特異性細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞應(yīng)答，這對于巨噬細(xì)胞內(nèi)寄生的分枝桿菌疾病更有意義。DNA疫苗免疫后可能產(chǎn)生兩種不同的免疫激活，一方面可能誘導(dǎo)免疫保護(hù)，另一方面可能誘導(dǎo)免疫損害。自1999年Lowrie等首次在《Nature》上報(bào)道應(yīng)用DNA疫苗治療小鼠結(jié)核病的研究結(jié)果以來，已發(fā)現(xiàn)多種結(jié)核分枝桿菌DNA疫苗具有較好的輔助治療效果，如hsp65、hsp70、Ag85A、Ag85B和MPT64 DNA疫苗等均可誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的IFN-γ和低水平的IL-4，免疫小鼠肺、脾菌落計(jì)數(shù)顯著低于對照組。在常規(guī)化療殺死了大部分結(jié)核分枝桿菌后，DNA疫苗能夠使體內(nèi)殘余的菌數(shù)顯著減少。此外，Ag85A DNA疫苗可使小鼠對Ag85A蛋白的IFN-γ反應(yīng)增高，可有效地預(yù)防結(jié)核分枝桿菌的再激活。證明結(jié)核桿菌DNA疫苗與常規(guī)化療相結(jié)合不僅可提高機(jī)體免疫力，并可有效抑制結(jié)核桿菌的再激活，提高化療效果，縮短療程，從而為結(jié)核病尤其是耐藥結(jié)核病的治療開辟新途徑。雖然DNA疫苗在體內(nèi)表達(dá)的微量抗原蛋白能夠激發(fā)個體的免疫反應(yīng)，但很多情況下其強(qiáng)度仍弱于活疫苗，一方面是由于疫苗DNA的轉(zhuǎn)化效率有限，同時(shí)也因?yàn)镈NA疫苗在宿主體內(nèi)不能像活疫苗那樣自我復(fù)制。

    （四）免疫重建

    免疫重建是一個通過自體干細(xì)胞移植技術(shù)將自身可塑性免疫原始細(xì)胞輸入體內(nèi)，補(bǔ)充免疫細(xì)胞，恢復(fù)或增強(qiáng)患者細(xì)胞免疫功能的免疫治療方法。已有研究表明，在難治性、耐藥性結(jié)核病化療中聯(lián)合應(yīng)用干細(xì)胞治療，可改善臨床癥狀，使痰菌陰轉(zhuǎn)，病灶吸收，空洞閉合，可能是一種有效的肺結(jié)核病的治療新方法。

    還有一些其他的免疫治療方法，在此不一一贅述。

    三、不同免疫治療途徑和方法的臨床研究實(shí)際效果需要進(jìn)一步的客觀評價(jià)

    結(jié)核病免疫治療研究報(bào)道較多，所報(bào)道的免疫制劑種類也較多，大多報(bào)道有增強(qiáng)抗結(jié)核保護(hù)性免疫力和提高結(jié)核病臨床治療效果的作用。但這些研究設(shè)計(jì)的合理性差別較大，使用的考核指標(biāo)相差較大，特別是使用某些細(xì)胞因子如IFN-γ作為考核指標(biāo)，其意義的不確定性也較大。雖然各類結(jié)核病免疫治療方法的研究報(bào)道很多，但這些研究大多局限于短期療效考核，有2年以上療效考核的報(bào)道極少，有5年以上療效考核的報(bào)道就更少；多中心研究少，現(xiàn)有多中心研究的療效考核也只是短期的療效考核。所以，以上研究大多數(shù)不能說明其對結(jié)核病的根治效果，不能說明其防止結(jié)核病遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的確切效果。需要有多中心、長療程的研究報(bào)道進(jìn)一步闡明以上研究的確實(shí)結(jié)果。

    四、建議

    開展結(jié)核病免疫治療研究既是時(shí)代的需要，也是社會發(fā)展的需要?？偨Y(jié)過去，今后的研究工作要注意以下方面。

    1. 需要尋求既增強(qiáng)Th1型免疫力又增強(qiáng)細(xì)胞毒途徑免疫力的免疫治療劑：綜上所述，結(jié)核病細(xì)胞免疫學(xué)中有抗原呈遞細(xì)胞和靶抗原呈遞細(xì)胞兩種抗原呈遞途徑，并且兩者之間不能互相替代。雖然免疫學(xué)調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)錯綜復(fù)雜，但免疫效應(yīng)終點(diǎn)環(huán)節(jié)簡單明確。Th1免疫途徑和細(xì)胞毒免疫途徑互相補(bǔ)充、互相影響，但卻不能互相替代。Th1型免疫途徑終點(diǎn)環(huán)節(jié)是增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬和殺滅結(jié)核分枝桿菌的作用，這是抵抗結(jié)核免疫的重要方面，但卻不具有清除靶細(xì)胞和持留菌的能力；細(xì)胞毒免疫途徑終點(diǎn)環(huán)節(jié)是促進(jìn)靶細(xì)胞凋亡、壞死或通過穿孔素-顆粒溶素途徑殺滅靶細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核分枝桿菌，有清除靶細(xì)胞和持留菌的能力，但也不能替代吞噬細(xì)胞吞噬和殺滅結(jié)核分枝桿菌的功能。所以，我們需要尋求滿足兩方面要求的免疫治療劑。

    2. 需要進(jìn)一步選擇適合于免疫治療效果考核的細(xì)胞因子：細(xì)胞因子眾多，但就其免疫調(diào)節(jié)效果，大多是既增強(qiáng)免疫保護(hù)反應(yīng)同時(shí)也增強(qiáng)炎癥反應(yīng)或病理損傷，或是既抑制炎癥反應(yīng)或病理損傷同時(shí)也抑制免疫保護(hù)反應(yīng)。只增強(qiáng)特異性的抗結(jié)核保護(hù)性免疫反應(yīng)而不加強(qiáng)非特異性炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子確實(shí)還沒有找到。盡管許多研究報(bào)道將Th1型細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用闡述得淋漓盡致，但當(dāng)把這些細(xì)胞因子用于結(jié)核病的免疫治療時(shí)卻不能忽視其“雙刃劍”的效果。目前還發(fā)現(xiàn)顆粒溶素能夠直接殺滅結(jié)核分枝桿菌；穿孔素-顆粒溶素途徑能直接殺滅靶細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，有可能減少靶細(xì)胞壞死和減少組織病理性損傷。鑒于3條細(xì)胞毒途徑均有穿孔素的參與，應(yīng)當(dāng)考慮將穿孔素作為免疫治療效果考核參數(shù)的可能性。

    3. 結(jié)核分枝桿菌致病原和免疫原都是復(fù)雜的：其涉及的基因決定簇不是1個而是多個甚至很多個，人們對這方面的認(rèn)識仍然非常貧乏，認(rèn)清這些致病原和免疫原，是研究出更好的免疫治療劑的基礎(chǔ)。既增強(qiáng)抗結(jié)核保護(hù)性免疫又不增強(qiáng)非特異性炎癥反應(yīng)或不增強(qiáng)病理性損傷的基因疫苗的研究還有很長的路要走。在已經(jīng)問世的抗結(jié)核病疫苗中，還沒有哪一種疫苗能達(dá)到卡介苗同樣效果，更不用說超過卡介苗。因此，在比卡介苗更好的疫苗問世之前，在開展新疫苗研究同時(shí)，不要忘了充分應(yīng)用好卡介苗。

    4. 正確認(rèn)識免疫治療的副反應(yīng)：活菌苗、滅活菌苗、細(xì)菌代謝產(chǎn)物、各類細(xì)胞因子對于接受免疫治療的患者來說都是異體蛋白，從理論上說，任何異體蛋白的使用都有發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的可能性，而且分子量越大發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的可能性越大，種屬差異越大發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的可能性也越大。要找到?jīng)]有不良反應(yīng)的抗結(jié)核疫苗幾乎是不可能的，尋找不良反應(yīng)小的疫苗是我們的努力方向。關(guān)于卡介苗的免疫效果和不良反應(yīng)的評價(jià)，國內(nèi)外不同學(xué)者的報(bào)道相差很大，國內(nèi)尚缺乏大樣本調(diào)查獲得的確切數(shù)據(jù)，把國外數(shù)據(jù)當(dāng)作國內(nèi)現(xiàn)象、把甲地結(jié)果當(dāng)作乙地結(jié)果、把個人遇上的少數(shù)現(xiàn)象當(dāng)作普遍現(xiàn)象都是不科學(xué)的。開展國內(nèi)卡介苗免疫效果和不良反應(yīng)調(diào)查是必要的，正確評價(jià)卡介苗對于尋找新疫苗也是必要的。

    5. 應(yīng)當(dāng)重視免疫治療的時(shí)機(jī)選擇：國內(nèi)卡介苗通過對結(jié)核病免疫治療的研究提出了免疫治療時(shí)機(jī)選擇的重要性，同一種疫苗在不同的時(shí)機(jī)使用，有可能產(chǎn)生完全相反的結(jié)果，一種是誘導(dǎo)抗結(jié)核保護(hù)性免疫，而另一種則可能是加重病理性損傷?，F(xiàn)有任何抗結(jié)核疫苗的使用都可能存在這一“雙刃劍”問題。選擇時(shí)機(jī)，就是避開疾病變態(tài)反應(yīng)的高峰期，選擇可能增強(qiáng)保護(hù)性免疫的誘導(dǎo)期進(jìn)行免疫治療，以期達(dá)到盡可能減弱炎癥損傷反應(yīng)同時(shí)盡可能增強(qiáng)保護(hù)性免疫反應(yīng)的效果，這一點(diǎn)非常重要，務(wù)必引起學(xué)術(shù)界和臨床醫(yī)生的重視。

    6. 免疫治療與化療聯(lián)合應(yīng)用的必要性：結(jié)核病化療和免疫治療不能互相替代，至少在目前還沒有發(fā)現(xiàn)兩種方法之間可以互相替代。（重新審視結(jié)核病免疫治療研究的方向和方法 雷建平）