癲癇（epilepsy）是一種由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的以短暫中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性腦部疾病，具有突然發(fā)生、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。癲癇發(fā)作可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)、感覺、意識(shí)、精神、行為和自主神經(jīng)等功能異常。癲癇名詞本身來自祖國(guó)醫(yī)學(xué)的癲證和癇證概念的匯總，其治療已經(jīng)過了幾百年甚至上千年的發(fā)展，已經(jīng)有了一套完整的理論知識(shí)和處理原則，治療癲癇的藥物也在不斷推陳出新。對(duì)于初涉癲癇的年輕神經(jīng)科醫(yī)師來說，正確診斷和確定發(fā)作類型的正確分類是進(jìn)行合理藥物治療的前提，同時(shí)還需明確癲癇的病因、病損部位以及預(yù)后，顯然是治療者的診療原則科學(xué)性、個(gè)體化和藝術(shù)化的結(jié)合。但是，癲癇的臨床癥狀較為復(fù)雜，不同的藥物針對(duì)不同類型的癲癇發(fā)作，且藥物存在副作用，治療又存在個(gè)體差異。作為青年醫(yī)師，臨床處理癲癇時(shí)，總會(huì)遇到一些困惑，癲癇的不確定性的確令人深思。

    一、定義幾何

    在臨床實(shí)踐中，醫(yī)學(xué)教科書的內(nèi)容常被作為診斷和治療的金標(biāo)準(zhǔn)。而目前教科書版本繁多，在不同書中，對(duì)于同一概念或診治原則，有些解釋缺乏可操作性，有時(shí)還存在分歧。包括醫(yī)學(xué)名詞的定義、用藥指征及劑量、鑒別診斷及治療進(jìn)程等。比如在國(guó)內(nèi)各種版本的神經(jīng)病學(xué)教科書關(guān)于隱源性癲癇和特發(fā)性癲癇、難治性癲癇的定義就存在分歧，讓操作者無法斷定。而在何時(shí)開始使用抗癲癇藥物的問題上，有學(xué)者認(rèn)為“6個(gè)月內(nèi)發(fā)作2次以上者”，也有學(xué)者提出的時(shí)間窗是“1年中有2次或多次發(fā)作者”，處理點(diǎn)上的分歧，的確使臨床工作陷于兩難的境地。

    隨著對(duì)癲癇的發(fā)病機(jī)制及其病理生理的進(jìn)一步研究，有些我們熟知的定義也在各國(guó)研究者不斷的爭(zhēng)議中得到發(fā)展和完善。如癲癇持續(xù)狀態(tài)，目前國(guó)內(nèi)仍在沿用的定義是：短時(shí)間內(nèi)頻繁發(fā)作，全身性發(fā)作在2次之間意識(shí)不恢復(fù)，單次發(fā)作至少持續(xù)30 min以上。這是參照了國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟1981年癲癇發(fā)作分類的概念。其中對(duì)于“短時(shí)間”的概念，頻繁的程度，由于專業(yè)或臨床經(jīng)驗(yàn)的限制，各人的理解可能存在不同，從而在治療上亦不同。而“持續(xù) 30 min”，僅能作為一個(gè)定義的時(shí)間描述，不同類型的癲癇發(fā)作持續(xù)的時(shí)間不同。兒童與成人發(fā)作持續(xù)的時(shí)間也不同。在臨床上遇到一位癇性發(fā)作的患者，在發(fā)作持續(xù)30 min或以上時(shí)才開始抗癇治療，的確使醫(yī)務(wù)人員和患者家屬很是難堪。因此，有學(xué)者提出持續(xù)10 min為實(shí)用的可操作的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療效果呈時(shí)間依賴性，治療越早，效果越好。因此，各國(guó)的學(xué)者們?cè)趯?duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)的表現(xiàn)和治療進(jìn)行不斷深入地研究后，新的定義不斷被提出，其核心問題就在解決癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間上。2001年，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟提出了新的癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義：超過這種發(fā)作類型大多數(shù)患者發(fā)作持續(xù)時(shí)間后，發(fā)作仍然沒有停止的臨床征象或反復(fù)的癲癇發(fā)作在發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能沒有恢復(fù)到正?；€。解決了持續(xù)時(shí)間的爭(zhēng)議，但新的問題是：隨著癲癇的分類不斷地細(xì)化和改進(jìn)，并不是每一種癲癇發(fā)作類型都確定了其發(fā)作持續(xù)時(shí)間的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2010年王學(xué)峰等教授專門編寫專著來討論此熱點(diǎn)難點(diǎn)問題。

    二、開始用藥時(shí)間

    目前比較一致的傾向是在患者首次發(fā)生癲癇后不予用藥。因?yàn)橛胁糠只颊咴谑状巫园l(fā)性癲癇發(fā)作后不再發(fā)作，或者癥狀輕微，發(fā)作不頻繁，病程呈自限性。如新生兒良性驚厥[1989年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）將其歸類為特發(fā)性全身性癲癇或癲癇綜合征]、兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波（ILAE在1989年將本癥列為特發(fā)性部位相關(guān)性癲癇或癲癇綜合征），在數(shù)天后或青春期后可自然消失，不再?gòu)?fù)發(fā)，預(yù)后良好，然而在第二次發(fā)作后，仍有一些醫(yī)師對(duì)是否開始使用抗癲癇藥物（AEDs）治療保留意見，特別是針對(duì)小兒的第二次癲癇發(fā)作。一旦開始用藥，將是一個(gè)長(zhǎng)期、系統(tǒng)的過程，要考慮到AEDs的副作用及用藥引起的社會(huì)心理方面的負(fù)面影響與減少再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的厲害權(quán)衡。2005年，ILAE重寫癲癇定義中提出了至少1次發(fā)作就可診斷為癲癇的新觀點(diǎn)。因此指出當(dāng)有癲癇持續(xù)發(fā)作的易患性因素在腦部持續(xù)存在時(shí)，只要1次癲癇發(fā)作就有開始用藥的指針。這些易患因素包括：有明確的癲癇家族史；發(fā)作間期腦電圖也有明顯的癇樣放電；有明確而不能根除的病因，如頭外傷后的遲發(fā)性癲癇、慢性腫瘤引起的癲癇發(fā)作等。 因此，何時(shí)開始使用AEDs治療，是臨床醫(yī)師需要慎重考慮、反復(fù)推敲的一個(gè)問題，必要時(shí)和神經(jīng)外科、心理科共同討論，部分特殊類型的癲癇是必須主要由神經(jīng)外科手術(shù)治療的。

    三、用藥選擇

    大多數(shù)情況下，臨床醫(yī)師在癥狀發(fā)作停止后才接觸到患者，只能通過發(fā)作后患者的神志狀態(tài)，患者及旁人對(duì)發(fā)作情景的回憶，詢問患者以往有無發(fā)作史，是否服藥、服何種類型藥物，是否存在家族遺傳史，檢查有無顱腦外傷、腦血管疾病、腦部腫瘤等影響腦部結(jié)構(gòu)和功能的病因判斷，是否為癇性發(fā)作及其發(fā)作類型。通常在排除了暈厥、心因性發(fā)作、代謝性中毒、藥物戒斷、睡眠障礙、感染等可引起癇樣發(fā)作的病因，及各種發(fā)作性感覺、運(yùn)動(dòng)和呼吸異常引起的發(fā)作，還要根據(jù)患者腦電圖的異常表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征、是否并發(fā)精神障礙等危險(xiǎn)因素、患者的病情特征、伴發(fā)疾病等來考慮是否需要開始用藥，及使用何種藥物。這是一個(gè)系統(tǒng)的、需要縝密思考及患者積極配合的過程。在醫(yī)療資源相對(duì)缺乏，患者整體文化水平較低，對(duì)癲癇認(rèn)識(shí)不足的環(huán)境下，為臨床醫(yī)師對(duì)癲癇進(jìn)行正確分類及選擇藥物帶來挑戰(zhàn)。有些醫(yī)師習(xí)慣于經(jīng)驗(yàn)性用藥，即遇到患者，統(tǒng)一給予一樣的藥物，一樣的劑量，一樣的撤、換藥方案。但是患者常存在明顯的個(gè)體差異，除了對(duì)患者癲癇類型進(jìn)行正確分類，年齡、性別、個(gè)體代謝及易感性不同，藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、毒副作用、抗癲癇藥之間的相互作用、抗癲癇藥與其他藥物的相互作用，都應(yīng)該充分考慮到。

    四、抗癲癇藥與認(rèn)知功能

    每種AEDs均存在不同程度的毒副作用。特別是由于長(zhǎng)期治療，藥物在體內(nèi)蓄積引起的，如認(rèn)知障礙、結(jié)締組織病、代謝性骨病等，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量。現(xiàn)在，臨床醫(yī)師開始更加關(guān)注癲癇藥物引起的精神行為和認(rèn)知功能影響。部分癥狀嚴(yán)重，發(fā)作頻繁，需要服用AEDs控制的癲癇患者會(huì)伴隨有中樞神經(jīng)系統(tǒng)包括注意力、智力、語言文字技能和非語言記憶、執(zhí)行功能和精神活動(dòng)的損害。其認(rèn)知行為障礙是腦部基礎(chǔ)病變、癲癇本身或其潛在的病因還是抗癲癇藥或是和其他因素結(jié)合的共同的結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。AEDs很可能在大劑量、高血濃度或者快速劑量滴定時(shí)即產(chǎn)生認(rèn)知功能的影響。也有可能在一種AEDs開始使用時(shí)，認(rèn)知副作用就已經(jīng)發(fā)生，而患者可能并無感受。不同的AEDs有不同的認(rèn)知副作用，并且不同的患者對(duì)AEDs的代謝和易感性也不同。

    當(dāng)癲癇患者使用AEDs時(shí)，他們的發(fā)作減少了，但由于減少發(fā)作而改進(jìn)的認(rèn)知功能可能也被抵消。研究數(shù)據(jù)顯示三種老的AEDs（卡馬西平、苯妥英和丙戊酸鹽）在注意力、記憶力方面的影響非常相似（90%～96%），盡管它們?cè)诳拱d癇方面的功效不同，而苯巴比妥相對(duì)較多的鎮(zhèn)靜和認(rèn)知行為副作用已受到醫(yī)師的廣泛注意。在新的AEDs中也進(jìn)行了相似的研究，拉莫三嗪、左乙拉西坦和加巴噴丁分別與卡馬西平相比較，導(dǎo)致的認(rèn)知副作用分別減少了48%、42%、26%。奧卡西平盡管比卡馬西平和苯妥英有更好的耐受性，但在神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中與苯妥英比較沒有差別。不是所有的新藥都有更低的認(rèn)知副作用。托吡酯和加巴噴丁、拉莫三嗪相比較時(shí)發(fā)現(xiàn)，顯著加重了認(rèn)知副作用。反應(yīng)時(shí)間和持續(xù)注意力是使用AEDs最易受影響的變量。托吡酯和卡馬西平會(huì)影響語言流暢性。在新舊AEDs的研究中受試者做了記憶力測(cè)試，將每一種AEDs使用后的表現(xiàn)與不用藥的對(duì)照組相比較[5-7]，加巴噴丁和拉莫三嗪不影響事件記憶測(cè)試時(shí)的回憶能力，但卡馬西平、苯妥英和托吡酯減少了回憶項(xiàng)目數(shù)量10%～20%。當(dāng)患者工作在一個(gè)需要高度集中注意力和記憶的環(huán)境下，丟失10%～20%的認(rèn)知功能將嚴(yán)重影響其工作效率和生活質(zhì)量。

    五、循證醫(yī)學(xué)、治療指南和個(gè)體化治療

    循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)任何醫(yī)療決策應(yīng)建立在最佳科學(xué)研究證據(jù)基礎(chǔ)上，提倡將臨床醫(yī)師個(gè)人的臨床實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)與客觀的科學(xué)研究證據(jù)以及患者價(jià)值觀（關(guān)注、期望、需求） 結(jié)合起來，將最完善的診斷、最安全有效的治療和最精確的預(yù)后估計(jì)服務(wù)于每位患者。因?yàn)樗固峁┑尼t(yī)療服務(wù)建立在目前所能獲得的證據(jù)基礎(chǔ)上，在近幾年頗受臨床醫(yī)師的歡迎。但是隨著新技術(shù)的不斷問世，研究方法的改進(jìn)及研究者對(duì)事物理解的革新，不斷得出新的研究結(jié)果，甚至修正以前大家普遍認(rèn)可的觀念，或者由于研究指標(biāo)的不同得出不同的研究結(jié)果。是接受并立即執(zhí)行新的研究結(jié)果還是堅(jiān)定不移地實(shí)施傳統(tǒng)的行之有效的治療措施，是每一位臨床醫(yī)師都無法避免的問題。比如我們一直以為卡馬西平有骨髓抑制可能，潛在懷孕期母親服用更易致胎兒以后智力發(fā)育障礙可能，而循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)仍未有明顯類似不良反應(yīng)，只是操作智商有所下降，而丙戊酸類卻影響胎兒以后智力發(fā)育障礙。

    同時(shí)，治療指南是在總結(jié)了多年的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果、臨床藥物實(shí)踐，考慮到藥物的臨床療效和不良反應(yīng)，藥物治療的可操作性等多方面因素總結(jié)的一個(gè)較成熟的框架，使臨床醫(yī)師在工作時(shí)有據(jù)可查。而目前世界各國(guó)的學(xué)者也分別提出了各自的治療指南。2003年，英國(guó)國(guó)家臨床評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)（national institute for clinical excellence，NICE）分別發(fā)表了有關(guān)兒童和成人癲癇的治療指南。隨后美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)（American academy of neurology，AAN）和Scottish intercollegiate guidelines network（SIGN）分別發(fā)表了美國(guó)和蘇格蘭的癲癇治療指南。Sanchez-Avarez等2005年也發(fā)表了有關(guān)癲癇治療的指南。2006年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)表了基于臨床療效的癲癇治療指南，目的是為臨床醫(yī)師提供治療的規(guī)范化參考。癲癇的藥物治療是復(fù)雜的，一個(gè)同樣的癥狀表現(xiàn)，在不同的患者，可能因?yàn)椴∫?、年齡、對(duì)藥物的耐受性差異等情況而應(yīng)采取不同的治療方案。所以，在臨床工作中，還需要我們充分評(píng)估患者的病情，權(quán)衡AEDs治療的利弊，在患者和家屬充分知情的情況下選擇相應(yīng)的治療策略。

    作為神經(jīng)科年輕醫(yī)師即使有4～5年工作經(jīng)驗(yàn)，面對(duì)神經(jīng)科最常見疾病之一的癲癇，往往也不容易能做到得心應(yīng)手，這的確是個(gè)現(xiàn)實(shí)。一方面是疾病的特殊性、疑難性以及治療風(fēng)險(xiǎn)性所致；另一方面我們也要繼續(xù)積累神經(jīng)科臨床理論和經(jīng)驗(yàn)。