隨著心血管疾病治療的進(jìn)展，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者的死亡率和預(yù)后得到顯著改善。盡管如此，入院時(shí)高血糖仍然是AMI患者重要的心血管危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)AMI后高血糖擴(kuò)大心肌梗死面積，增高患者死亡率。研究人員使用PET對(duì)PCI術(shù)后即刻、1個(gè)月和6 個(gè)月時(shí)的室壁運(yùn)動(dòng)情況、舒張末容積以及心肌血流灌注，結(jié)果發(fā)現(xiàn)STEMI患者入院時(shí)急性高血糖對(duì)心肌微循環(huán)造成損傷，即使再灌注治療獲得成功，仍會(huì)導(dǎo)致心功能恢復(fù)障礙。然而急性高血糖導(dǎo)致心肌梗死患者預(yù)后不良的機(jī)制至今未十分明了。盡管在高血糖與AMI患者心血管預(yù)后方面還有一些研究，但是在血糖目標(biāo)值和高血糖治療獲益方面仍未達(dá)成共識(shí)，導(dǎo)致AMI患者血糖控制欠佳，需要在控制血糖水平與改善心血管病預(yù)后方面進(jìn)行更為深入的研究。

    本文針對(duì)上述問(wèn)題，對(duì)AMI患者入院時(shí)高血糖的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考，進(jìn)一步改善AMI患者的預(yù)后。

    1 急性心肌梗死患者發(fā)生高血糖的原因

    AMI時(shí)高血糖癥可由糖尿病引起，亦可因應(yīng)激反應(yīng)而誘發(fā)。糖尿病患者發(fā)生高血糖的原因自不待言。非糖尿病患者AMI早期血糖升高是應(yīng)激反應(yīng)所致，是機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)發(fā)生改變引起的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，AMI早期自主神經(jīng)功能紊亂，體液內(nèi)分泌系統(tǒng)的全面激活。AMI早期應(yīng)激刺激傳至下丘腦，交感神經(jīng)興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、胰高血糖素等分泌均增多，促進(jìn)糖原分解和糖原異生，同時(shí)抑制胰島素分泌，再加上AMI患者可能存在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，胰島素相對(duì)不足，而使組織對(duì)葡萄糖的利用減少，由此導(dǎo)致高血糖。非糖尿病患者AMI早期血糖應(yīng)激性增高的水平可以反應(yīng)應(yīng)激性反應(yīng)的強(qiáng)烈程度。

    也有學(xué)者認(rèn)為AMI早期高血糖是機(jī)體的一種重要的防御機(jī)制，血糖濃度的適度增高可改善梗死周圍組織的能量供應(yīng)，減少梗死周圍的缺血性損傷。此外，也不能排除應(yīng)激性高血糖和潛在性高血糖兩種因素同時(shí)存在的可能。因此，對(duì)AMI患者應(yīng)常規(guī)檢查血糖和尿糖，必要時(shí)做糖耐量試驗(yàn)和糖化血紅蛋白檢測(cè)，以明確診斷。

    2 高血糖對(duì)心肌梗死影響的機(jī)制

    胰島素反向調(diào)節(jié)激素分泌增加、細(xì)胞因子大量釋放和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是產(chǎn)生應(yīng)激性高血糖（stress hyperglycaemia）的主要原因。應(yīng)激性血糖濃度增高，導(dǎo)致胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足，血漿游離脂肪酸濃度增高，脂肪酸能使損傷的心肌耗氧量增高，影響心肌灌注，加重心肌再灌注損傷；高血糖產(chǎn)生滲透性利尿，代償性的左心室舒張末壓增高可加重心臟負(fù)荷；高血糖還可使血小板粘附、聚集能力增強(qiáng)、血管內(nèi)微血栓形成，加重微循環(huán)障礙，使病情惡化[8]；同時(shí)，血糖升高可以改變血管的內(nèi)皮依賴性，導(dǎo)致血管收縮。

    高血糖除了導(dǎo)致心肌收縮力下降、泵衰竭和心律失常外，還會(huì)影響AMI患者PCI 前后冠脈血流灌注。2005年Timmer 和他的同事對(duì)STEMI患者PCI前的冠脈灌注進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)高血糖對(duì)PCI前的冠脈灌注產(chǎn)生不良影響。在對(duì)460例接受PCI的連續(xù)STEMI患者進(jìn)行觀察和分析后發(fā)現(xiàn)，70％的患者出現(xiàn)入院時(shí)高血糖（血糖水平 ≥140 mg/dL），但是僅有14％的患者有糖尿病病史。這一結(jié)果提示，與血糖正常的患者相比，高血糖患者PCI前冠脈血流TIMI 3級(jí)的比例較低。Lazerri等在2010年得出了與此類似的結(jié)論，他們的研究證實(shí)PCI術(shù)后的血糖水平是無(wú)糖尿病病史的STEMI 患者住院期間死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。此外，高血糖還會(huì)增加STEMI發(fā)病過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，這些發(fā)現(xiàn)可以用來(lái)解釋高血糖招致的冠脈血流受損和/或內(nèi)皮功能不全等病理生理過(guò)程，并使應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生更為劇烈。

    研究表明細(xì)胞凋亡是AMI早期心肌死亡的重要方式，在AMI急性期，凋亡的心肌細(xì)胞主要在梗死區(qū)以及梗死區(qū)與正常心肌組織之間，凋亡細(xì)胞的多少?zèng)Q定了心肌梗死面積的大小。線粒體是細(xì)胞凋亡的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。許多學(xué)者通過(guò)在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入高濃度葡萄糖，證實(shí)高濃度葡萄糖能通過(guò)各種途徑增加細(xì)胞凋亡，Antonio等，通過(guò)高糖灌注離體心臟也得出相似的結(jié)論。Lu等通過(guò)腹腔注射鏈脲佐菌素復(fù)制糖尿病大鼠模型，在動(dòng)物體內(nèi)證實(shí)高血糖能通過(guò)促進(jìn)線粒體釋放細(xì)胞色素C至胞漿，啟動(dòng)Caspase的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡。

    3 血糖水平檢測(cè)的意義及其對(duì)心肌梗死患者預(yù)后的影響

    目前AMI患者高血糖的界定標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭(zhēng)議。Capes等以AMI患者入院血糖水平 ≥8.0mmol/L定義為高血糖。鐘世勤等主張非糖尿病患者AMI后24 h內(nèi)空腹血糖 ≥6.1 mmol/L,糖尿病患者24 h內(nèi)空腹血糖≥8.0 mmol/L可作為AMI后高糖血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。不論AMI患者有或無(wú)糖尿病，應(yīng)激性高血糖均與住院死亡率增加有關(guān)。對(duì)于住院患者進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制的指南正在制定中，但是對(duì)于AMI的危險(xiǎn)指標(biāo)仍未包括血糖監(jiān)測(cè)，目前對(duì)于血糖控制的確切治療目標(biāo)仍缺乏相應(yīng)的指南。

    由于上述原因，目前的研究中報(bào)道AMI患者入院時(shí)高血糖的發(fā)生情況差異很大。對(duì)于AMI患者，不論先前是否合并糖尿病，入院時(shí)高血糖均會(huì)導(dǎo)致短期和長(zhǎng)期預(yù)后不良。但是，也有學(xué)者認(rèn)為入院后的高血糖對(duì)患者預(yù)后的影響比入院即刻高血糖影響更大。Suleiman 和他的同事通過(guò)對(duì)735例不合并糖尿病的AMI 患者進(jìn)行分析后指出，空腹血糖對(duì)30天死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于入院時(shí)血糖。 Loomba和Aroraper進(jìn)行了更為深入的系統(tǒng)綜述，發(fā)現(xiàn)ACS患者入院后持續(xù)高血糖對(duì)死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值由于入院即刻血糖水平。高血糖對(duì)糖尿病患者和非糖尿病患者AMI的預(yù)后影響不同。2011年Lazerriand研究小組對(duì)接受PCI的STEMI患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)住院期間峰值血糖水平較高是非糖尿病患者早期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，但是在合并糖尿病的AMI患者中并無(wú)類似發(fā)現(xiàn)。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，住院期間峰值血糖水平較高對(duì)糖尿病患者和非糖尿病患者的長(zhǎng)期預(yù)后產(chǎn)生不良影響。該研究的數(shù)據(jù)為證實(shí)住院期間血糖水平的重要性提供了重要依據(jù)，并且強(qiáng)烈提示應(yīng)根據(jù)患者是否合并糖尿病確定不同的血糖控制目標(biāo)值。

    4 心肌梗死患者的血糖控制策略

    控制AMI患者的血糖水平，實(shí)現(xiàn)臨床獲益是大規(guī)?；A(chǔ)和臨床研究的目標(biāo)。目前指南中血糖水平的目標(biāo)值尚不明確。一項(xiàng)納入32例STEMI患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)輸注胰島素可以減輕炎癥反應(yīng)和血漿中的凝血介質(zhì)，縮小接受溶栓治療的 STEMI患者的心肌梗死面積。近期的試驗(yàn)數(shù)據(jù)也證實(shí)AMI患者輸注胰島素的獲益。Wong等發(fā)現(xiàn)在AMI家兔模型中，再灌注前5分鐘輸注胰島素可以減少心肌梗死面積，其作用呈劑量依賴性。

    盡管上述治療方案為AMI治療帶來(lái)了希望，但是大規(guī)模前瞻性研究對(duì)輸注胰島素在AMI治療中的獲益仍存在一定的爭(zhēng)議。多項(xiàng)研究曾嘗試應(yīng)用“極化液”（高劑量葡萄糖+胰島素+鉀）改善心肌能量代謝，認(rèn)為這一治療方案可能對(duì)缺血心肌具有保護(hù)作用。當(dāng)時(shí)試驗(yàn)結(jié)果并不令人滿意。CREATEECLA 研究入選AMI患者20 000 例，該研究并未發(fā)現(xiàn)極化液改善AMI患者的臨床預(yù)后。在這項(xiàng)研究中，40％的患者在隨機(jī)分組后存在高血糖（>144 mg/dl）；多數(shù)（62％）被分為極化液組。高血糖患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是血糖正?；颊叩?.5倍。盡管極化液顯著降低心肌梗死后30 天的死亡率和心力衰竭的發(fā)生率，但是其臨床獲益被其在心肌梗死后3天時(shí)死亡率和心衰的發(fā)生情況抵消。極化液導(dǎo)致的高血糖和容量超負(fù)荷可能抵消胰島素帶來(lái)的臨床獲益，最終導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

    除了極化液，研究人員也嘗試應(yīng)用胰島素降低AMI患者的血糖水平，主要研究 DIGAMI, DIGAMI-2 和HI-5 試驗(yàn)。盡管DIGAMI研究提示胰島素可以降低AMI死亡率和24小時(shí)平均血糖水平，但是DIGAMI-2 和 HI-5研究并為發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果。重要的是，由于血糖的目標(biāo)值不同，使得上述研究之間缺乏可比性。在上述研究中，血糖值并非降得很低，因而無(wú)法反應(yīng)其對(duì)死亡率的影響；此外，由于開(kāi)始進(jìn)行血糖控制的時(shí)間超過(guò)6小時(shí)，因而對(duì)挽救瀕死心肌的作用受到影響。盡管存在上述不足，輸注胰島素依然體現(xiàn)出降低心衰和再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)方面的獲益。通過(guò)確定目標(biāo)血糖范圍實(shí)現(xiàn)最優(yōu)化的風(fēng)險(xiǎn)-獲益比的必要性尚不確定，有待進(jìn)一步研究。

    對(duì)高血糖的AMI患者給予胰島素的臨床獲益尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)。盡管入院時(shí)和入院后高血糖與AMI患者死亡率增加有關(guān)，但是，血糖控制的目標(biāo)值和治療高血糖的臨床獲益尚未達(dá)成共識(shí)。2009 ACC/AHA對(duì)AMI治療指南的更新中，對(duì)血糖控制的建議級(jí)別較低，與2007年指南的意見(jiàn)一致，新指南建議降血糖控制在 180 mg/dL（10 mmol/L）以下。需要注意的是，指南的推薦意見(jiàn)中并未對(duì)患者是否有糖尿病病史進(jìn)行區(qū)別。與此相類似，在Similarly及其同事進(jìn)行的針對(duì)高血糖與AMI的擴(kuò)展研究中了，也建議將血糖控制在140-180mg/ml。Lazerri 等在2010年發(fā)表文章，通過(guò)對(duì)252例非糖尿病STEMI患者進(jìn)行PCI治療后發(fā)現(xiàn)，峰值血糖水平>180mg/dl的患者死亡率明顯高于血糖水平140-180mg/dl的患者。如果通過(guò)降低血糖水平能夠減少心臟不良事件，將為再灌注治療帶來(lái)更多獲益，從而成為 ACS再灌注治療時(shí)代的重要進(jìn)展。在2008年AHA的聲明中反映了這一理念，同時(shí)該指南強(qiáng)調(diào)了進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床研究的必要性。該指南還建議進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)納入糖尿病和非糖尿?。ㄈ朐貉?gt;140 mg/dL）患者，進(jìn)行安全有效的血糖控制，并以死亡率的顯著差異作為主要終點(diǎn)事件。

    5 結(jié)語(yǔ)

    目前心血管疾病的預(yù)防和治療領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)步，高血糖的治療將使AMI治療的預(yù)后進(jìn)一步改善?，F(xiàn)有指南建議當(dāng)AMI患者的血糖水平超過(guò)180mg/ml時(shí)，應(yīng)給予患者降糖治療，然而尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實(shí)。盡管發(fā)表的多數(shù)研究屬于小規(guī)模前瞻研究或?qū)嶒?yàn)研究，但是已經(jīng)在一定程度上表現(xiàn)出血糖控制的臨床獲益，通過(guò)大樣本、多中心的臨床研究有助于探討符合我國(guó)AMI治療實(shí)際情況的血糖控制策略。（河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 作者：傅向華）

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