4.4 茶堿
    茶堿是一種很古老的藥，茶堿可抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌細(xì)胞內(nèi)C-AMP濃度，刺激腎上腺分泌腎上腺素，增強呼吸肌的收縮等作用，是目前治療哮喘的有效藥物。Nielson等證明有抗炎作用及防止中性粒細(xì)胞的激活。難治性哮喘中，中心粒細(xì)胞常常增多故茶堿是很好的選擇之一。氨茶堿一般劑量為每天6～10mg· kg，負(fù)荷劑量為4～6 mg·kg-1.H-1，維持劑量為0.6～0.8mg·kg-1.H-1。由于茶堿的“治療窗”窄，及茶堿代謝存在較大的個體差異。過量可引起心律失常、血壓下降甚至死亡，在有條件的情況下應(yīng)監(jiān)測其血藥濃度。

    4.5 抗膽堿類
    迷走神經(jīng)對維持呼吸道平滑肌張力具有重要作用，哮喘病人往往有膽堿能神經(jīng)功能亢進現(xiàn)象，應(yīng)運膽堿能受體阻斷劑可阻斷病態(tài)的迷走神經(jīng)反射弧，而收到平喘的作用。臨床以霧化吸入給長效的抗膽堿藥物，如塞托溴胺被用在治療慢性阻塞性肺疾病及哮喘。舒張支氣管的作用比β2受體激動劑弱，起效也較慢，但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥，抗膽堿藥物適用于年齡偏大或病史較長者，合并有心血管系統(tǒng)疾病者，合并有慢性阻塞性肺?。–OPD）或長期吸煙者等。常用的抗膽堿藥物有溴化異丙托品、溴化氧托品、噻托溴胺等。溴化異丙托品對M3受體有較高的選擇性，主要阻斷M3受體。吸人溴化異丙托品氣霧劑，常用劑量為每次40～80ug，每天3～4次；經(jīng)霧化泵吸人溴化異丙托品溶液的常用劑量為50～125 ug，每天3～4次。吸人異丙托溴銨通常比單獨吸人受體激動劑能使肺功能增加10%～15%對于1秒用力呼氣容積（FEV1）小于基準(zhǔn)預(yù)計值30%的病人，在初始多次使用異丙托溴銨也可降低管理有顯著的效果。

    5 難治性哮喘治療的新進展

    5.1 抗IgE單克隆抗體
    2006年GINA把對于經(jīng)過聯(lián)合應(yīng)用大劑量吸人激素和其他各種治療哮喘藥物后，仍未達(dá)到哮喘控制的病例主張給予低劑量口服糖皮質(zhì)激素或給予抗IgE治療?？笽gE單克隆抗體具有抑制IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞上的受體結(jié)合作用，對體內(nèi)血清IgE水平增高的過敏性哮喘顯示良好的療效?？墒寡逵坞xIgE水平降低95%。
    Walker S等用回顧性研究方法發(fā)現(xiàn)，把索雷爾用到已穩(wěn)定吸入激素的哮喘病人，能夠減少病人加重的次數(shù)和持續(xù)時間，和減少了96%的住院率。盡管目前在臨床試驗中證明了索雷爾是治療哮喘療效很好的藥物，但在難治性哮喘中還需要更多的臨床證據(jù)。目前國內(nèi)尚未用于臨床，國外已用于臨床，因其價格昂貴也使其臨床應(yīng)用受到限制。

    5.2 糖皮質(zhì)激素為主的聯(lián)合治療
    2006年GINA強調(diào)LABA不應(yīng)單獨用于哮喘的治療，除非與適當(dāng)劑量的ICS合用。ICS和LABA聯(lián)合用藥具有協(xié)同的抗炎和平喘作用。可獲得相當(dāng)于（或優(yōu)于）應(yīng)用單純加倍劑量ICS時的療效，并可增加患者的依從性、減少較大劑量ICS引起的不良反應(yīng)。尤其適合于中一重度持續(xù)哮喘患者的長期治療，但應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下LABA與ICS聯(lián)合使用近年來對重度持續(xù)哮喘患者并不是一味增加吸人糖皮質(zhì)激素量，而是主張聯(lián)合治療，以免過大的糖皮質(zhì)激素量導(dǎo)致患者的不良反應(yīng)。聯(lián)合治療的方法：是糖皮質(zhì)激素與吸人型長效β2受體激動劑聯(lián)合，如氟替卡松/沙美特羅，布地奈德/福莫特羅；ICS加茶堿可緩解輕中度患者的哮喘癥狀，改善肺功能及降低氣道高反應(yīng)性，其療效相當(dāng)于2倍劑量的ICS;當(dāng)輕中度哮喘患者吸入低劑量ICS不能控制癥狀時，也可加用緩釋茶堿；ICS和白三烯受體修飾劑扎魯司特或孟魯司特，與單用低劑量ICS相比，低劑量ICS+孟魯司特可顯著改善肺功能，減輕日間哮喘癥狀和夜間憋醒次數(shù)。

    5.3 支氣管熱成型術(shù)（Bronchial Thermoplasty，BT）
    支氣管熱成型術(shù)是一種新的通過介入方法高溫消融氣道平滑肌的技術(shù)，它能降低平滑肌的異常收縮力，從而緩解哮喘發(fā)作時平滑肌的痙攣狀態(tài)從而達(dá)到治療目的。這種治療手段主要針對經(jīng)多種藥物治療卻收甚微的哮喘病人。該理論首次用于動物體內(nèi)的研究是在2000年，由Asthmatx公司、美國斯坦福大學(xué)、加利福尼亞大學(xué)、加拿大麥克馬斯特大學(xué)等7家單位聯(lián)合進行。2006年，BT的臨床實驗正式開始，全球共有包括17家美國醫(yī)院在內(nèi)的29家醫(yī)療機構(gòu)共同建立了合作聯(lián)盟。近年來有由這些不同的機構(gòu)所做的臨床試驗得出了相同的結(jié)果，即是難治性哮喘的病人在用BT后哮喘癥狀明顯改善、發(fā)作的次數(shù)減少、發(fā)作時用激素的量減少、從而哮喘得到一定的控制及生活質(zhì)量明顯提高。在已進行的動物和人體研究中，雖然沒有發(fā)現(xiàn)BT造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，但是作為一項有創(chuàng)性的治療方法，在操作過程中必須確保安全性。由于研究臨床試驗的時間較短，對于BT的遠(yuǎn)期療效、不良反應(yīng)以及對生命質(zhì)量的影響還有待檢驗。

    5.4 生物反饋療法
    生物反饋療法又稱生物回授療法，或稱植物神經(jīng)學(xué)習(xí)法，是在行為療法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型心理治療技術(shù)/方法。生物反饋的各種方法中，目前心律變異性生物反饋是有前途的一種。盡管他的生理機制目前還不清楚，但一些隨機控制試驗發(fā)現(xiàn)提高心律變異性的生物反饋能提高肺功能和減少哮喘癥狀、用藥量。盡管在這項研究中有些病人為重癥哮喘患者，但嚴(yán)重的后果并沒有發(fā)生，它可以作為難治性哮喘的一項補充治療手段之一。

    5.5 免疫調(diào)節(jié)劑的使用
    Spahn JD等研究顯示長期用口服激素治療的哮喘患者經(jīng)長期的靜脈內(nèi)免疫球蛋白的注射能明顯降低患者的激素使用量和住院治療的次數(shù)，可能的機制是協(xié)同地塞米松抑制淋巴細(xì)胞的活化和使用3～6個月后增加激素受體的活性，對激素抵抗性哮喘和非激素抵抗性哮喘具有相同作用。靜脈應(yīng)用免疫球蛋白 ,0.5～1.0g/（kg·次） ,每月一次 ,連續(xù) 5 個月。雖然這種治療方法的副作用很小、且病人能很好的耐受，但高昂的費用及連續(xù)的靜脈注射的不便，使此方法在難治性哮喘應(yīng)運受到了很大的限制。
    免疫抑制劑的使用，Kabra等用甲胺甲氨蝶呤、金鹽及環(huán)孢素A等對激素依賴性哮喘有替代激素的治療作用。但這些藥物只有約60%的患者有效，且不能改善肺功能，毒副反應(yīng)較大。而Frew指出金鹽的使用可以大劑量減少激素的使用，但伴隨著嚴(yán)重的副作用，環(huán)孢素A試驗表明它可以提高肺功能和減少加重次數(shù)、適度減少激素的使用。甲氨蝶呤5～25mg/周，4～6周，需用24周以上，不良反應(yīng)大，除惡心、嘔吐、黏膜潰瘍外，肝功能易受損，骨髓易受抑制，且易繼發(fā)真菌感染。

    5.6 干細(xì)胞移植術(shù)
    干細(xì)胞是一種具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞，能夠產(chǎn)生高度分化的功能細(xì)胞，干細(xì)胞可以分化成各種不同類型的細(xì)胞和器官。目前，多項研究證明，干細(xì)胞移植后能生成免疫調(diào)節(jié)的產(chǎn)物，并能減少大量的炎癥反應(yīng)。Weiss等發(fā)現(xiàn)骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞能減少有OVA刺激后的小鼠的氣道高反應(yīng)和支氣管灌洗液中的大量嗜酸性細(xì)胞。Eva Mezey等研究發(fā)現(xiàn)豚草誘發(fā)哮喘的小鼠注射了骨髓基質(zhì)細(xì)胞（BMSC，一種多能干細(xì)胞），結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞保護了小鼠不出現(xiàn)嚴(yán)重過敏和哮喘癥狀，并指出這種保護效果很可能是由于這種細(xì)胞讓人體典型的兩階段炎癥反應(yīng)恢復(fù)正常的能力，這種炎癥反應(yīng)在嚴(yán)重哮喘的情況下常變得不平衡。

    總之，難治性哮喘的治療目前仍然是難題，我們臨床處理是按分急性發(fā)作時的緊急措施和緩解期治療。急性發(fā)作時的緊急措施：首先仍要按重癥哮喘急性發(fā)作常規(guī)處理（詳見有關(guān)專題） ,吸入足量β2受體興奮劑，以沙丁胺醇原液為佳可20min一次，連續(xù)三次甚至連續(xù)霧化，如無β2受體異常問題，癥狀應(yīng)該能有所改善。如果有致死性哮喘歷史，則考慮及早氣管插管，氣管內(nèi)給藥，氣管插管后的肺泡沖洗。目前用β2受體激動劑效果不佳時，除同時用全身糖皮質(zhì)激素激外，規(guī)范正確使用氨茶堿非常重要。緩解期治療，首先是糖皮質(zhì)激素與吸入型長效β2受體激動劑聯(lián)合；或還可以加緩釋茶堿及白三烯受體拮抗劑；或服糖皮質(zhì)激素及白三烯受體拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、支氣管熱成型術(shù)等很多的新方法和技術(shù)根據(jù)條件選擇性的綜合運用。