自發(fā)性早產(chǎn)是產(chǎn)科臨床工作中常見的妊娠期并發(fā)癥之一，其致病因素十分復(fù)雜。目前有臨床及實驗室證據(jù)支持的病因包括：子宮肌層和胎膜的過分膨脹、蛻膜出血、早熟胎兒內(nèi)分泌的激活和宮內(nèi)感染。而宮縮是各種原因所致自發(fā)性早產(chǎn)的最終環(huán)節(jié)，因而抑制子宮收縮是早產(chǎn)治療的著重點。目前使用的宮縮抑制劑包括β2腎上腺素受體激動劑、硫酸鎂、縮宮素受體拮抗劑、鈣離子通道阻滯劑、環(huán)氧合酶抑制劑、硝酸甘油等。本文就如何在早產(chǎn)治療過程中恰當(dāng)合理的選用宮縮抑制劑作一詳細(xì)闡述。

    1.β2-腎上腺素受體激動劑

    β2-腎上腺素受體激動劑通過結(jié)合β2腎上腺素受體引起細(xì)胞內(nèi)cAMP水平升高，激活蛋白激酶，使得肌球蛋白輕鏈激酶的失活，降低平滑肌收縮性，從而起到抑制宮縮的作用。

    Anotayanonth等的Meta分析（包含11組β腎上腺素受體激動劑的隨機對照試驗，樣本量1320例）表明，與安慰劑組相比，接受β腎上腺素受體激動劑治療的早產(chǎn)臨產(chǎn)孕婦，其48h分娩率下降（RR:0.63;95%CI:0.53~0.75），但用藥后7天分娩率無明顯下降。另外，β腎上腺素受體激動劑不能降低圍產(chǎn)兒死亡率（RR:0.84>95%CI:0.46~1.55）。其中5組試驗（包含1174個樣本量）表明新生兒死亡率無明顯改善（RR:1.00;95%CI:0.48~2.09）；8組試驗（包含1239個樣本量）表明β腎上腺素受體激動劑不能降低新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率（RR:0.87;95%CI:0.71~1.08）。因此，盡管β腎上腺素受體激動劑能延長孕周并降低近期發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險，但沒有證據(jù)表明其能降低圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率。

    臨床實踐經(jīng)驗表明，β2腎上腺素受體激動劑抑制宮縮的功效在各類宮縮抑制劑中是最值得信賴的，因而不少國家和地區(qū)將其作為治療早產(chǎn)的首選藥物。但是，由于其在激動β2受體發(fā)揮抑制宮縮作用的同時也可興奮β1受體，因此用藥后常出現(xiàn)比較明顯的副作用，其中以心血管系統(tǒng)方ICI的副作用尤其明顯，從而在一定程度上限制了該類藥物的廣泛使用。但我們認(rèn)為鑒于其良好的有效性及價格的可接受性，在有監(jiān)護(hù)條件的醫(yī)院可以將其作為抑制早產(chǎn)宮縮的首選藥物，但必須嚴(yán)格掌握藥物的適應(yīng)癥和禁忌證，并在用藥期間給予密切監(jiān)護(hù)。

    2.硫酸鎂

    硫酸鎂最早作為宮縮抑制劑應(yīng)用于臨床是基于1963年Kumar等指出硫酸鎂在體內(nèi)和體外試驗中均能降低子宮平滑肌收縮性。硫酸鎂通過超極化細(xì)胞膜和抑制肌球蛋白輕鏈激酶活性降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而降低子宮收縮性。

    作為最早應(yīng)用于臨床的宮縮抑制劑，硫酸鎂被認(rèn)為在高濃度時發(fā)揮抑制宮縮的作用。但Cox等于1990年進(jìn)行的隨機對照試驗表明，作為宮縮抑制劑，硫酸鎂不能延長孕周。Crowther等的Meta分析（包含11個隨機對照實驗，共881個樣本量）表明，與安慰劑組相比，應(yīng)用硫酸鎂后的48h分娩率無明顯差異（RR:O.85;95%CI:O.58~1.25）。其中7個試驗（樣本量727）表明，硫酸鎂治療后的圍產(chǎn)兒死亡風(fēng)險增加（RR:2.82;95%CI:1.20~6.62）。Han等的Met分析（包含4個試驗，共442個樣本量）也指出應(yīng)用硫酸鎂治療的早產(chǎn)發(fā)生率與安慰劑組及不治療組無明顯差異（RR:1.OS;95%CI:0.8~1.4）。

    目前普遍認(rèn)為，硫酸鎂抑制宮縮的有效性不及β腎上腺素受體激動劑，但既往多數(shù)令家均認(rèn)為該類藥物的安全性較高，故在臨床中仍被廣泛應(yīng)用?？山暌延袑W(xué)者一提出該藥亦可能存在一定的副作用，對胎兒的安全性仍有待進(jìn)一步考量，并對其抑制宮縮作用的確切性提出疑問，因此Grimes等提出摒棄該藥用于早產(chǎn)治療的觀點。目前這一觀點尚需進(jìn)一步論證。

    我們認(rèn)為，鑒于該藥有一定抑制宮縮的效果，在一些缺乏對心血管系統(tǒng)監(jiān)護(hù)條件的醫(yī)院，尤其是一級醫(yī)院內(nèi)仍可作為首選；_另也可作為對不適合使用β腎上腺素受體激動劑的患者一的替代。

    3.縮宮素受體拮抗劑

    在正常分娩中，縮宮素刺激誘導(dǎo)磷酸肌醇三磷酸腺昔轉(zhuǎn)化為三磷酸肌醇（其結(jié)合在一種存在于肌漿網(wǎng)的蛋白），使鈣離子釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)而導(dǎo)致平滑肌收縮。縮宮素受體拮抗劑競爭性結(jié)合位于子宮肌層和蛻膜的縮宮素受體，阻止細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，從而松弛平滑肌。Shim等的試驗（共128個樣本量）指出，與β腎上腺素受體激動劑相比，接受縮宮素受體拮抗劑阿托西班治療的孕婦（孕24~33+6周），其用藥后48h（OR:0.79;95%CI:0.20~3.08）及7天（OR:1.19;95%CI:0.38~3.75）分娩率無明顯差異，在早產(chǎn)兒預(yù)后方面亦無明顯差異；日用藥7天后，縮宮素受體拮抗劑阿托西班抑制宮縮的效果明顯好于前者（0R:2.83;95%CI:1.37~5.84），并日用藥副作用更少（7.9%比70.8%，P<0.0001）。Wex等的Meta分析也指出阿托西班與β腎上腺素受體激動劑作為宮縮抑制劑的效果無明顯差異（RR:O.99;95%CI:0.94~1.04;P=0.772）。

    但Papatsonis等的Meta分析（包含6個試驗及1695個樣本量）表明，與安慰劑組相比，縮宮素受體拮抗劑阿托西班不降低早產(chǎn)發(fā)生率和改善早產(chǎn)兒預(yù)后。其中2個隨機對照試驗（共613個樣木量）表明，與安慰劑組比較，阿托西班與低出生體幣相關(guān)（加權(quán)平均減少138克；95%CI:28~249）。該Meta分析中的另外2個試驗比較了河托西班與β腎上腺素受體激動劑對新生兒預(yù)后的影響（共575個樣本），結(jié)果表明，阿托西班導(dǎo)致極低體幣出生兒的增加（RR>1.96;95%CI:1.15~3.35）。此后Papatsonis等另一份Meta分析（包含1個隨機對照實驗，共513個樣本量）表明，與安慰劑組相比，阿托西班不能降低37周前（RR:0.89;95%CI:0.71~1.12），3rL周前（RR:0.85;95%CI:0.47~1.55），28周前（RR:O.75;95%CI:O.28~2.O1）的分娩發(fā)生率，同時阿托西班不能改善圍產(chǎn)兒發(fā)病率和死亡率。

    目前對于阿托西班抑制宮縮的確切效果仍存在爭議。但通過我們的臨床實踐認(rèn)為，阿托西班在臨床上抑制宮縮的效果良好，副作用少，尤其是對于β腎上腺素受體激動劑有禁忌證或無效的患者可以選用，或聯(lián)合使用。但因其價格昂貴，使其在臨床上的廣泛應(yīng)用受到一定限制。

    4.鈣離子通道阻滯劑

    鈣離子通道阻滯劑通過阻斷鈣離子通道，直接抑制通過細(xì)胞膜的鈣離子內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣離子從肌漿網(wǎng)的釋放，減少細(xì)胞內(nèi)游離鈣，抑制鈣離子依賴的肌球蛋白輕鏈激酶介導(dǎo)的磷酸化，導(dǎo)致平滑肌松弛。硝苯地平是最常應(yīng)用的用十抑制宮縮的該類藥物。

    King等Meta分析（包含12個隨機對照試驗，共1029個樣本量）表明，與β腎上腺素受體激動劑相比，鈣離子通道阻滯劑能降低接受治療后7天的分娩率（RR為0.76;95%CI:0.60~0.97）和孕34周前的出生率（RR:0.83;95%CI:0.69~0.99）。該研究還指出，鈣離子通道阻滯劑可以減少新生兒呼吸窘迫綜合征（RR:0.63;95%CI:0.46~0.88）、壞死性小腸結(jié)腸炎（RR:0.21;95%CI:O.OS~0.96）、腦室出血（RR:0.59;95%CI:0.36~0.98）和新生兒黃疽（RR:0.73;95%CI:0.57~0.93）的發(fā)生率。

    雖然硝苯地平抑制宮縮有良好的效果，但近年有個別關(guān)于用藥后導(dǎo)致母親、胎兒出現(xiàn)休克，甚至瘁死的報道，普遍認(rèn)為還需多中心、大樣木的臨床研究以進(jìn)一步明確其安全性。日在早產(chǎn)的治療中，該藥尚無明確規(guī)范的用藥指征及方案，因此，我們認(rèn)為該類藥物不宜作為抑制宮縮的首選藥物，如需使用時-應(yīng)先與患者及家屬充分溝通。

    5.環(huán)氧合酶抑制劑

    環(huán)氧合酶（COX，或前列腺素合成酶）以COX-1和COX-2兩種異構(gòu)體的形式存在，它轉(zhuǎn)換花生四烯酸為前列腺素H2。前列腺素加強子宮平滑肌間隙連接的形成并通過提高跨膜內(nèi)流和肌漿網(wǎng)釋放鈣離子，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，加強子宮收縮。COX-1在蛻膜、子宮平滑肌和胎膜持續(xù)表達(dá)，而COX-2在早產(chǎn)和足月產(chǎn)時的蛻膜和子宮平滑肌中表達(dá)極大增加。非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2步印制劑均能減少前列腺素的產(chǎn)生。吲哚美辛作為非特異性COX抑制劑，是目前最常用的此類宮縮抑制劑。

    King等的Meta分析表明，與安慰劑組相比，其中1個試驗（包含36個樣本）證實吲哚美辛能降低孕37周前的出生率（RR:O.21）；另外2個試驗（包含67個樣本）證實吲哚美辛能推遲孕周（加權(quán)平均值3.53周）并增加出生體幣（加權(quán)平均值716g）；3個試驗（包含168個樣本）表明，與其他宮縮抑制劑相比，COX抑制劑能降低孕37周前的分娩率（RR:0.53）。

    吲哚美辛在臨床應(yīng)用中能抑制早產(chǎn)宮縮，但其可致胎兒動脈導(dǎo)管收縮而提早關(guān)閉；減少胎兒尿液的形成致羊水過少等，對胎兒安全性的問題尚需更進(jìn)一步的研究。故在早產(chǎn)治療中不作為首選，但對于不明原因羊水過多伴有早產(chǎn)宮縮的患者一則較為合適。使用該藥前也需與患者及家屬充分溝通。

    6.一氧化氮供體

    一氧化氮是一種血管擴張劑，其對維持正常的平滑肌張力是必需的。一氧化氮產(chǎn)生L-精氨酸在一氧化氮合酶催化下氧化生成L-瓜氨酸的過程。一氧化氮與鳥苷酸環(huán)化酶相互作用導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷合成增加，肌球蛋白輕鏈激酶失活，從而使平滑肌松弛。硝酸甘油作為一種一氧化氮供體，具有松弛平滑肌的作用。

    LeeS等的研究指出，硝酸甘油與利托君在推遲分娩48h和延長孕周至37周方面的作用相似。在改善新生兒預(yù)后方面，Smith等隨機分配153例孕周在24~32周的孕婦服用硝酸甘油或安慰劑，結(jié)果顯示74例服用硝酸甘油的孕婦，其新生兒并發(fā)癥（包括慢性肺疾病、腦室出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、壞死性小腸結(jié)腸炎和新生兒死亡等）較接受安慰劑治療的79例孕婦明顯減少（RR:O.29;95%CI:0.08~1.00;P<0.05）。由于硝酸甘油容易導(dǎo)致孕婦血壓下降甚至休克，一般很少用于早產(chǎn)的治療。

    7.小結(jié)

    β腎上腺素受體激動劑（利托君）是目前FDA批準(zhǔn)唯一用于抑制宮縮的藥物，其抑制宮縮的效果確切，可作為抑制宮縮的首選藥物。盡管有作者質(zhì)疑硫酸鎂抑制宮縮的效果，但目前仍在臨床上廣泛使用，尤其在基層醫(yī)院。阿托西班可作為利托君不適合使用的早產(chǎn)患者。硝苯地平作為抑制宮縮的一線用藥尚需進(jìn)一步驗證。吲哚美辛可用于不明原因羊水過多伴早產(chǎn)的患者。硝酸甘油一般不用于早產(chǎn)。