膿毒癥（Sepsis）并發(fā)急性腎損傷（Acute Kidney Injury,AKI）是指膿毒癥患者發(fā)生急性腎實(shí)質(zhì)損傷，同時(shí)排除其他導(dǎo)致腎臟損害的因素（如腎臟缺血、腎毒性物質(zhì)等）。在膿毒癥人群中AKI發(fā)生并不少見，發(fā)生率隨著膿毒癥的嚴(yán)重度上升而增加。流行病學(xué)資料顯示，在中等程度、重癥膿毒癥和膿毒癥休克患者中，AKI的發(fā)生率分別是19%、23%和51%。鑒于膿毒癥的高發(fā)生率，可以估測由膿毒癥誘發(fā)的AKI數(shù)量是相當(dāng)驚人的。一項(xiàng)國際多中心研究顯示，在1753例AKI患者中，膿毒癥導(dǎo)致的占47.5%。在所有ICU住院患者中，由膿毒癥導(dǎo)致的AKI約占15~20%。和其他原因?qū)е碌南啾?，膿毒癥所致的AKI血流動(dòng)力學(xué)更不穩(wěn)定，需要升壓藥和機(jī)械通氣的患者比例較高，疾病嚴(yán)重度評分更高，最終導(dǎo)致死亡率也明顯升高。近年來，隨著對膿毒癥和AKI的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的深入，新的早期診斷指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，膿毒癥合并AKI治療方面有較多進(jìn)展，改善了該人群的預(yù)后。

    一、針對組織低灌注的早期達(dá)標(biāo)治療

    一旦膿毒癥休克確診，應(yīng)即刻開始積極液體復(fù)蘇治療。國際拯救膿毒癥（Surviving Sepsis Campaign）2008年指南推薦最初6小時(shí)的治療目標(biāo)應(yīng)包括：中心靜脈壓（Central venous CVP）8–12 mmHg（接受正壓通氣者應(yīng)維持在12~15 mmHg）；平均動(dòng)脈壓（MMAP）≥65 mmHg；尿量≥0.5mL/kg/hr；中心靜脈（上腔靜脈）和混合靜脈血氧飽和度分別≥70%和65%。如果最初6小時(shí)積極液體復(fù)蘇后CVP達(dá)到靶值，但上述氧飽和度仍未達(dá)標(biāo)，可考慮輸紅血球使血球壓積高于30%，或給予多巴酚丁胺。研究顯示，和晚期組相比，較早給予液體、升壓藥、血制品和正性肌力藥物，并使中心靜脈氧飽和度高于70%，可以顯著改善死亡率和多臟器衰竭。

    關(guān)于液體療法的種類，雖然拯救膿毒癥國際指南認(rèn)為晶體液和膠體液均可選，但有研究顯示，接受羥乙基淀粉的膿毒癥患者發(fā)生急性腎衰竭、少尿和肌酐峰值升高的危險(xiǎn)明顯增高。提前終止的VISEP（the Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis）研究也得出了類似的結(jié)論。因此，代血漿制品的使用應(yīng)慎重，尤其是大劑量、長療程使用。晚近發(fā)表的一篇報(bào)道發(fā)現(xiàn)，10%pentastarch可增加心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生率，且呈劑量依賴，發(fā)生AKI的臨界點(diǎn)為14 mL/kg。目前市場上供應(yīng)的羥乙基淀粉成份不一，因此，是否各種羥乙基淀粉都具有相同的危險(xiǎn)尚不得而知。SAFE（the Saline versus Albumin Fluid Evaluation）研究證實(shí)白蛋白用于膿毒癥復(fù)蘇的安全性和晶體液相似。亞組分析顯示，白蛋白組有進(jìn)一步提高膿毒癥患者存活率的趨勢（相對危險(xiǎn)0.87，95%可信區(qū)間0.74~1.02，P=0.09）。

    當(dāng)平均動(dòng)脈壓低于一定水平時(shí)，血管床的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能消失，影響臟器的灌注。因此，應(yīng)采取一切措施使MAP維持在65 mmHg以上。膿毒癥時(shí)由于內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，釋放的一氧化氮使全身血管擴(kuò)張，單純液體療法不能完全糾正，常需合并使用升壓藥。緊急情況下，不強(qiáng)調(diào)在補(bǔ)足血容量前提下再開始升壓藥治療。由于膿毒癥時(shí)存在著對兒茶酚胺的低反應(yīng)性和“脫敏”現(xiàn)象，常需使用較大劑量的外源性兒茶酚胺。在升壓藥種類選擇方面，目前沒有直接證據(jù)說明哪一種兒茶酚胺最佳。但腎上腺素可能引起心動(dòng)過速、高乳酸血癥和內(nèi)臟循環(huán)障礙，而苯腎上腺素可能降低每搏輸出量，故不推薦。拯救膿毒癥國際指南推薦的升壓藥是去甲腎上腺素和多巴胺。多巴胺可通過增加心律和每搏輸出量而升高血壓。去甲腎上腺素主要通過縮血管作用升高血壓，其作用強(qiáng)于多巴胺，而對心律和每搏輸出量影響較小。膿毒癥患者存在著血管加壓素相對缺乏現(xiàn)象，提示在該人群中應(yīng)用血管加壓素的潛在價(jià)值。VASST（the Canadian Vasopressin and Septic Shock Trial）研究比較了單用去甲腎上腺素和聯(lián)合使用去甲腎上腺素加血管加壓素的效果，雖然兩組總體預(yù)后無顯著差別，但在去甲腎上腺素用量小于15μg/min亞組，聯(lián)用血管加壓素組預(yù)后較佳。因此，目前認(rèn)為，對于難治性膿毒血癥休克，可以試用血管加壓素，劑量為0.03 U/分鐘。大劑量血管加壓素可引起內(nèi)臟缺血，應(yīng)避免使用。特利加壓素效果與血管加壓素相似，但半衰期更長。

    二、抗感染治療：

    在確診膿毒性休克或者嚴(yán)重膿毒癥還沒有出現(xiàn)膿毒性休克時(shí)，應(yīng)盡快使用抗生素進(jìn)行治療。有證據(jù)表明，對膿毒癥休克患者在第一小時(shí)內(nèi)使用致病菌敏感的抗生素，存活率可高達(dá)79.9%，而診斷最初6小時(shí)內(nèi)每推遲使用抗生素一小時(shí)，則平均生存率降低7.6%。多因素分析也顯示，與預(yù)后相關(guān)的最強(qiáng)預(yù)測因子是開始抗生素使用時(shí)間。使用抗生素前應(yīng)留取病原學(xué)標(biāo)本，但不必等待培養(yǎng)結(jié)果。

    最初的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)選擇一種或者更多的藥物覆蓋所有可能的病原微生物（細(xì)菌和/或真菌），并且藥物必須能滲透到可能導(dǎo)致膿毒癥的感染灶中以保證足夠的藥物濃度。另外，感染源的控制也是膿毒癥治療的重要環(huán)節(jié)。

    三、嚴(yán)格血糖控制

    最新觀點(diǎn)認(rèn)為，胰島素不僅僅是調(diào)節(jié)血糖的激素，更具有抗炎癥和免疫調(diào)控作用，可用于包括膿毒血癥在內(nèi)的各種免疫失調(diào)疾病的治療。最近的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素有直接抗凋亡作用，也可以通過降低血糖，減弱高糖誘導(dǎo)的腎小管近端上皮細(xì)胞凋亡，從而間接發(fā)揮抗凋亡作用。在外科ICU接受機(jī)械通氣的危重患者中，強(qiáng)化胰島素療法將血糖控制在80-110 mg/dl后（魯汶方案），死亡率明顯下降，其中需要腎臟替代治療的重癥ARF例數(shù)（8.2比4.8%，P=0.04）和肌酐高于2.5 mg/dl】人數(shù)也明顯下降。同一研究組采用相同方案觀察了上述強(qiáng)化胰島素方案對內(nèi)科ICU患者的療效，雖然未能觀察到強(qiáng)化胰島素療法降低內(nèi)科危重病人群死亡率，但強(qiáng)化組ICU和總住院天數(shù)顯著降低，機(jī)械通氣撤機(jī)時(shí)間顯著延長，特別是發(fā)生RIFLE分級達(dá)到I和F級別的AKI人數(shù)顯著減少（8.9比5.9%，P=0.04）。有研究顯示，死亡率降低的血糖閾值介于145-180 mg/dl之間，但也有人認(rèn)為血糖控制的效果與血糖水平以及血糖波動(dòng)性密切相關(guān)。強(qiáng)化胰島素方案的不良反應(yīng)主要是低血糖發(fā)生率顯著增加，如上述魯汶方案低血糖發(fā)生率較對照組高三倍，一定程度上抵消了強(qiáng)化血透方案的效果。這可能也是部分研究未能證實(shí)強(qiáng)化血糖控制療效的原因之一。目前推薦的強(qiáng)化血糖控制目標(biāo)值是低于mg/dl。

    四、低潮氣量通氣

    研究顯示，和標(biāo)準(zhǔn)潮氣量（12 mL/kg）機(jī)械通氣相比，低潮氣量通氣（6 mL/kg）可顯著降低急性肺損傷或（Acute Respiratory Distress Syndrome,**S）患者的全因死亡率。Imai等的系列研究發(fā)現(xiàn)，低潮氣量通氣可保護(hù)**S實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床患者的腎功能，降低死亡率，其機(jī)制可能與減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。因此，目前公認(rèn)的機(jī)械通氣方案是6 mL/kg的低潮氣量通氣，并建議氣道平臺壓不大于30 cm H2O。

    急性肺損傷肺水腫發(fā)生機(jī)制與毛細(xì)血管通透性升高、靜水壓增加以及膠體滲透壓降低有關(guān)?？刂埔后w入量可改善氧合，減少機(jī)械通氣天數(shù)。有一項(xiàng)研究在急性肺損傷患者中比較了限制液體和寬松液體治療方案對預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然限制液體組肌酐和尿素水平較高，但需要透析的比例較低（14比10%，P=0.06），機(jī)械通氣天數(shù)明顯下降，ICU住院天數(shù)減少，提示肺功能和氧合的改善最終有益于包括腎臟在內(nèi)的肺外臟器功能。目前的指南建議，除非患者合并組織低灌注和有效血容量不足，合并急性肺損傷的尿毒癥患者應(yīng)限制液體。

    五、激活蛋白C

    激活蛋白C是機(jī)體內(nèi)源性產(chǎn)生的具有調(diào)節(jié)凝血、炎癥作用的蛋白質(zhì)。膿毒血癥患者激活蛋白C水平與預(yù)后直接相關(guān)。最近有研究顯示，激活蛋白C可直接調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞基因表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞向“抗炎”特征轉(zhuǎn)變，并能抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，提示該物質(zhì)能直接針對機(jī)體內(nèi)最大的炎癥調(diào)控器官血管內(nèi)皮細(xì)胞。目前有關(guān)激活蛋白C在尿毒癥人群中使用適應(yīng)癥主要來自兩個(gè)大型前瞻性、隨機(jī)、對照研究，即PROWESS和ADDRESS研究。PROWESS研究共入選了1690例膿毒癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激活蛋白C可顯著降低28天死亡率。亞組分析顯示，上述效果在重危（APACHE II≥25）和臟器衰竭數(shù)目較多（>1個(gè)）的患者人群中益處最大。但ADDRESS研究顯示在死亡風(fēng)險(xiǎn)較低的嚴(yán)重膿毒癥患者（如只有一個(gè)器官功能不全或APACHE II＜25）使用重組人活化蛋白C沒有益處。因此，目前激活蛋白的適應(yīng)癥是嚴(yán)重膿毒癥伴有高死亡危險(xiǎn)臨床評估（大多數(shù)APACHE II≥25或多器官功能不全）患者。對低死亡危險(xiǎn)嚴(yán)重膿毒癥患者（大多數(shù)APACHE II＜20或一個(gè)器官功能不全），不推薦接受重組人活化蛋白C治療。激活蛋白C的主要不良反應(yīng)是增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重出血發(fā)生率在左右，高于對照組。這可能也是PROWESS和ADDRESS研究均發(fā)現(xiàn)近期手術(shù)組死亡相對危險(xiǎn)較高的原因之一。現(xiàn)正在設(shè)計(jì)新型基因工程改進(jìn)的激活蛋白C分子，使其具有高抗凋亡、低致出血特性。

    六、糖皮質(zhì)激素

    在膿毒血癥人群使用糖皮質(zhì)激素的依據(jù)是基于其強(qiáng)大的抗炎作用和正性心血管作用，并在各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到廣泛證實(shí)。但臨床上對膿毒血癥患者給予外源性糖皮質(zhì)激素的價(jià)值目前尚有激烈的爭議。2002年，法國研究者發(fā)現(xiàn)，升壓藥無反應(yīng)的膿毒癥休克患者中存在腎上腺皮質(zhì)功能不全者，給予7天小劑量氫化可的松和氟氫可的松可顯著降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，且不增加并發(fā)癥發(fā)生。也有研究證實(shí)，激素對難治性膿毒癥休克的糾正有益。但隨后的CORTICUS研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素治療膿毒癥休克患者在死亡率和休克糾正率方面并不優(yōu)于對照組，而且激素治療組二重感染和新發(fā)膿毒血癥/感染性休克發(fā)生率高于對照組。CORTICUS研究也未發(fā)現(xiàn)ACTH試驗(yàn)在區(qū)分激素反應(yīng)和無反應(yīng)者方面的價(jià)值。不管對升壓藥有無反應(yīng)者均被包括在CORTICUS研究中，這是該研究和上述法國研究在病例入選方面的區(qū)別，最終該研究在入選了近500例患者后被提前終止。由于激素在膿毒癥休克患者中的確切價(jià)值尚未最終認(rèn)可，目前認(rèn)為，激素的使用應(yīng)嚴(yán)格，仔細(xì)權(quán)衡利弊，對部分給予液體療法和升壓藥后血壓仍不能有效維持的患者，可試用短療程（不長于7天）、適當(dāng)劑量（氫化可的松200mg/天）治療，并不強(qiáng)調(diào)對該人群常規(guī)進(jìn)行ACTH刺激試驗(yàn)。