心力衰竭（心衰）是各種心血管疾病發(fā)展的最后階段，盡管心力衰竭治療取得了飛速進展，但每年仍有20％心衰患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化藥物治療2周以上，心衰癥狀和體征仍不能改善或癥狀惡化，反復(fù)發(fā)作，經(jīng)常住院，稱為頑固性心力衰竭。頑固性心力衰竭屬于D期，NYHA心功能Ⅳ級。頑固性心衰患者如沒有接受心臟移植或左室輔助泵治療，年死亡率超過40％以上，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，慢性頑固性心衰已成為世界范圍內(nèi)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。

    慢性心衰藥物治療ACEI/ARB、β阻滯劑和抗醛固酮制劑等阻斷神經(jīng)體液藥物加上利尿劑和正性肌力藥洋地黃等組合能進一步降低心衰病死率和并發(fā)癥。但對頑固性心衰治療策略有別于一般心力衰竭，處理時應(yīng)特別注意。

    1 心力衰竭治療現(xiàn)狀

    1.1 β受體阻滯劑在頑固性心衰中的應(yīng)用

    NYHA Ⅳ級心衰患者，待病情穩(wěn)定后，在嚴(yán)密監(jiān)護由?？漆t(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用β受體阻滯劑。 多數(shù)頑固性心衰對β受體阻滯劑治療反應(yīng)良好，可明顯改善臨床預(yù)后。有些頑固性心衰對β受體阻滯劑耐受性較差，在臨床實踐中應(yīng)注意。對于重度心力衰竭、血流動力學(xué)欠穩(wěn)定患者，建議將β受體阻滯劑應(yīng)用于ACEI之后 ，應(yīng)在體重達干重后，從極小劑量開始，密切觀察，緩慢增加劑量。AHA2011美國研究表明在終末期心力衰竭患者中快速增加β受體阻斷劑用量是安全的，并且能更好的逆轉(zhuǎn)心室重塑和降低死亡率。 在臨床上我們曾根據(jù)患者情況較快增加劑量是安全的，很少出現(xiàn)心衰加重，而且可以改善心衰預(yù)后。

    1.2 ACEI在心力衰竭治療中的應(yīng)用

    ACEI是治療心衰的基石，所有慢性收縮性心衰患者，除非有禁忌證或不能耐受必須使用ACEI，包括B、C、D各個階段和NYHA Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ心功能各級患者 （LVEF＜40％），且需要終生使用。 （Ⅰ類，A級） 不能耐受ACEI可用ARB類。

    1.3 頑固性心衰時洋地黃的應(yīng)用

    洋地黃類藥物治療頑固性心衰不能降低死亡率，但可減輕癥狀，減少住院率，延緩病程進展。因此洋地黃類藥物仍然是治療頑固性心衰不可缺少的藥物 。建議將口服地高辛改為靜脈快速制劑如毛花苷丙。 以右心衰為主的頑固性心衰病人，洋地黃對改善臨床幫助不大，以左心衰為主的頑固性收縮性心衰患者對洋地黃反應(yīng)較好，舒張性心衰效果差。

    1.4 頑固性心衰時非洋地黃類正性肌力藥物應(yīng)用

    頑固性心衰患者病情惡化住院時，可短期靜脈使用多巴胺、多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制劑米力農(nóng)等正性肌力藥。這類藥物對心衰的治療爭議較大，焦點是增加死亡率。米力農(nóng)加β受體阻滯劑治療心衰有協(xié)同作用，β受體阻滯劑可以預(yù)防米力農(nóng)引起的QTc間期延長，降低死亡率。

    2 頑固性心力衰竭難治性水腫的治療

    難治性水腫是頑固性心衰治療中最難的臨床問題之一，大多數(shù)以頑固性右心衰為主，對大劑量或聯(lián)合用利尿劑反應(yīng)均較差，水鈉潴留，加重心衰癥狀和腎功能不全，最終導(dǎo)致病人死亡。因此糾正難治性水腫可改善患者生活質(zhì)量。

    2.1 利尿劑的聯(lián)合應(yīng)用

    頑固性心衰伴難治性水腫的治療非常困難，長期應(yīng)用袢利尿劑呋塞米會造成“利尿劑抵抗”。其機制與長期應(yīng)用呋塞米導(dǎo)致遠曲小管細(xì)胞肥大，以適應(yīng)鈉鹽吸收的增加；另外與合用其他藥物如非甾體抗炎藥物，包括阿司匹林都能降低利尿效力；血管擴張劑的劑量增加也是利尿抵抗的常見原因。宜采取治療措施包括：
    （1）增加袢利尿劑劑量，呋塞米持續(xù)輸注（呋塞米40～60mg靜脈推注后，5～10mg/h靜脈泵入維持）呋塞米最大日劑量為1g。
    （2）聯(lián)合應(yīng)用小劑量多巴胺或多巴酚丁胺、氨茶堿，可增加腎臟血流，低蛋白血癥時給予輸注白蛋白均可提高利尿的效果。
    （3）聯(lián)合應(yīng)用不同利尿劑常常有效，袢利尿劑加用噻嗪類利尿劑可有效增強利尿效果，噻嗪類利尿劑作用于遠曲小管，能增加鈉鹽的排出，長期應(yīng)用會防止遠曲小管細(xì)胞肥大增生，兩種利尿劑合用的作用是協(xié)同的。兩類利尿劑合用應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測血清離子及尿素氮變化，尿量增多后要防止出現(xiàn)低鉀血癥、低鈉血癥、低血鎂、低血鈣、低血容量和腎功能惡化。NYHA Ⅳ級患者可同時使用小劑量螺內(nèi)酯（每日 20mg）。

    托拉塞米利鈉利尿活性是呋塞米8倍，利鉀作用弱，具有拮抗醛固酮作用， 能有效減少慢性心衰患者左心室重構(gòu)，對心肌有保護作用。 從而改善心衰癥狀。

    2.2 重視低鈉血癥

    心衰合并低鈉血癥是心力衰竭進展標(biāo)志之一，增加住院率與死亡率，應(yīng)予以高度重視。低鈉血癥首先應(yīng)區(qū)別是真性低鈉血癥還是稀釋性低鈉血癥，因為兩者的治療方案是截然不同。

    1）稀釋性低鈉血癥治療
    心衰患者應(yīng)用大劑量利尿劑，只限鹽沒有限水，造成水潴留，血液稀釋使血鈉水平相對降低，缺鈉的相關(guān)癥狀不明顯，稱為假性低鈉血癥或稀釋性低鈉血癥。
    輕度低血鈉者，血鈉在120~135 mmol/L，限制液體攝入量，通常少于1500ml。中度低血鈉而非嚴(yán)格限鹽，必要時適量補鈉。
    小劑量利尿劑泵入是個比較好的方法，可以先給一個負(fù)荷量，然后以每小時 10~20mg速度泵入呋噻米效果很不錯。
    稀釋性低鈉血癥患者對利尿劑反應(yīng)很差，血漿滲透壓低，選用滲透性利尿劑甘露醇并聯(lián)合應(yīng)用強心劑和袢利尿劑，可達到高滲利尿作用。用甘露醇100~200ml，緩慢 2~3小時靜滴，滴注一半時給予靜脈毛花苷丙，10~20分鐘后靜脈給予大劑量速尿（100·~200mg），治療2~3天，病人尿量就會顯著增加。

    2）真性低鈉血癥治療
    頑固性右心衰為主患者，長期胃腸道和肝臟淤血，消化道功能降低，食欲差，長期限制鈉鹽攝入和大劑量利尿劑使用，造成病人血鈉水平真正減低?；颊吒叨人[，伴有惡心和嗜睡，如誤診為稀釋性低鈉血癥性水腫，處理不當(dāng)會出現(xiàn)昏迷，甚至死亡。
    真性低鈉血癥利尿劑的效果很差，可聯(lián)合大劑量袢利尿劑和輸小劑量高滲鹽水治療。血鈉<120 mmol/L，用1.4~3.0％氯化鈉溶液靜滴，小心糾正低血鈉，如補鈉過快，可能加重心衰，還可引起橋腦中央髓質(zhì)溶解癥。如果尿量增多，應(yīng)靜脈給予 10％氯化鉀20~40ml/d ，預(yù)防低鉀血癥。除補鈉外，靜脈用襻利尿劑防止心衰及體液潴留。入液量為1000ml，每天測定體重、 24小時尿量、電解質(zhì)和尿?qū)嶒炇抑笜?biāo) 。

    2.3 超濾法

    難治性水腫對藥物治療無反應(yīng)者可行超濾（證據(jù)級別：B）。

    超濾是均衡地將細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外液多余水分和小分子溶質(zhì)通過半透膜過濾出來，是控制鈉水潴留比較安全有效方法，可使腎臟對利尿劑敏感性得以恢復(fù)，對電解質(zhì)、臟器灌注影響小，顯著改善患者臨床狀況。腎功能明顯惡化或嚴(yán)重水腫難以消除患者，為改善心衰癥狀或急救時可試用。對心衰合并腎衰患者，可直接血液透析，或床頭血液透析，既可清除肌酐，又可排出多余水分。

    3 關(guān)注頑固性心力衰竭合并貧血

    研究發(fā)現(xiàn)，心衰發(fā)生貧血隨著NYHA心功能分級的增加而增加。NYHA Ⅳ級患者貧血發(fā)生率可高達79％。貧血是造成心衰死亡的一個獨立危險因素。貧血的嚴(yán)重程度與心衰的預(yù)后密切相關(guān)，糾正貧血，可改善患者臨床癥狀，減少住院次數(shù)，提高生活質(zhì)量，減少死亡率。因此在頑固性心衰治療中關(guān)注和糾正貧血是一項重要措施，貧血可能成為心衰治療的新靶點。

    近10多年來認(rèn)為心衰貧血的主要原因是由于促紅細(xì)胞生成素（Epo）缺乏或骨髓對 Epo敏感性降低，另外與鐵、葉酸及維生素B12缺乏和血液稀釋有關(guān)。

    治療貧血口服補鐵及葉酸、VB12等效果不佳 。

    重組人紅細(xì)胞生成素（rHuEpo）作為一種新細(xì)胞保護劑，能有效糾正心衰患者的貧血，改善心臟功能，抑制細(xì)胞凋亡，收到良好效果。建議rHuEpo 4000~10000 u 每1~2周一次，也可給病人輸紅血球200ml，同時補充鐵劑，最好用葡萄糖酸亞鐵或蔗糖亞鐵靜注為好。 但要注意rHuEpo升高血壓；激活血小板增加血栓形成的危險；內(nèi)皮細(xì)胞活化增加內(nèi)皮素釋放等不利作用。 rHuEpo治療心衰貧血的風(fēng)險/療效比有待大規(guī)模前瞻性研究來證實，正在進行中的 RED-H F研究能提供更多的權(quán)威性答案。

    4 利鈉肽治療心衰進展

    奈西立肽Nesiritide是重組人B型腦鈉鈦（rhBNP），是治療失代償性心力衰竭有效新藥。rhBNP用于心力衰竭治療有較好效益/風(fēng)險比，能迅速緩解心力衰竭患者癥狀和體征，與硝普鈉和硝酸甘油相比具有一定優(yōu)勢。主要的不良反應(yīng)為低血壓，呈劑量依賴性。在臨床上用于急性、慢性充血性心力衰竭、急性冠脈綜合征、肺動脈高壓、心胸外科手術(shù)圍手術(shù)期等。

    5 頑固性心力衰竭中藥治療

    在頑固性心衰治療中，如果介入和外科手術(shù)都無法實施的話，只能考慮長期 ACEI/ARB、B-blocker、螺內(nèi)脂、洋地黃、中藥如芪歷強心膠囊、芪參益氣滴丸等治療以緩解心衰癥狀，延長壽命。

    6 頑固性心力衰竭非藥物治療進展

   非藥物治療方法：心臟移植、ICD、機械輔助裝置（如體外反搏、左室輔助泵）、雙室同步化起搏器（CRT）、干細(xì)胞移植、血運重建等，其中以心臟移植最成熟和療效最肯定。NYHA Ⅲ～Ⅳ級患者：CRT治療獲益大，最為有效的治療選擇是CRT-D。

    7 其他：

    7.1 他汀類藥物：可減少動脈粥樣硬化性心臟病進展 。對非缺血性心臟病患者尚未指南作為心衰的常規(guī)藥物。

    7.2 曲美他嗪：對慢性收縮性心力衰竭，可改善衰竭心肌的能量代謝。

    7.3 新型正性肌力藥物：鈣離子增敏劑左西孟旦，有增加心功能和擴血管作用，不增加心肌耗氧量、無致心律失常作用。歐美指南均將左西孟旦列為治療急性心衰 IIa類推薦，證據(jù)等級為B。

    7.4 甲狀腺激素：在頑固性心衰常規(guī)治療基礎(chǔ)上用小劑量甲狀腺素短程治療，有利于糾正難治性心衰。心衰伴低T3綜合征患者給小劑量甲狀腺素治療正處于臨床研究階段，期望為心力衰竭治療帶來新的生機。

    7.5 雄激素：研究表明心衰患者睪酮水平明顯降低。雄激素補充治療能改善心血管功能，緩解心衰時分解代謝與合成代謝的失衡，抑制導(dǎo)致心衰進程的神經(jīng)激素改變和細(xì)胞因子激活，從而改善心衰癥狀。雄激素補充治療有可能成為心衰的一種有效輔助療法 。

    7.6 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1： 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1[（NRG-1）]是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放具有心臟活性的生長因子，對穩(wěn)定心臟結(jié)構(gòu)，保持功能完整具有重要作用。重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1（rhNRG-1）不僅能夠維持細(xì)胞生長營養(yǎng)缺乏時正常的心肌結(jié)構(gòu)，還可以改善CHF心臟的射血功能。評估 rhNRG-1安全性和有效性有待今后的臨床研究結(jié)果證實。

    8.展望

    未來對心衰的治療逐步向細(xì)胞、基因和分子水平發(fā)展。非藥物治療有望成為藥物治療的有效伴隨手段。心力衰竭的預(yù)防、院外管理和教育將成為主旋律。（鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院  趙玉蘭）