西羅莫司（sirolimus，SRL），又名雷帕霉素（rapamycin，RPM），是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。1999年9月美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防腎移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)。西羅莫司（SRL）無(wú)腎毒性，不引起腎小球?yàn)V過(guò)率的減少及腎功能損害，且具有抗抗腫瘤增殖作用。由于西羅莫司（SRL）在腎移植術(shù)后的免疫抑制治療中取得滿意療效，臨床醫(yī)生開始對(duì)它在肝移植中的應(yīng)用及療效產(chǎn)生興趣和期待，并取得了一系列進(jìn)展?，F(xiàn)將西羅莫司（SRL）在肝移植中的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

    1.西羅莫司（SRL）的作用機(jī)制

    西羅莫司（SRL）分子式是C51H79NO13，分子量為914.2，主要由肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，并經(jīng)膽汁排出；其體內(nèi)半衰期約62h，首次測(cè)定血藥濃度可在服藥后4d。西羅莫司（SRL）與他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）具有相似的分子結(jié)構(gòu)，也能與FKBP12結(jié)合，但作用機(jī)制與鈣神經(jīng)素抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）不同。CNIs如環(huán)孢素A（cyclosporine，CsA）或FK506主要通過(guò)抑制IL-2介導(dǎo)的Ca2+依賴的T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷T細(xì)胞由G0期至G1期的增殖。而SRL-FKBP12復(fù)合物與哺乳類雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）結(jié)合，抑制IL-2受體后信號(hào)傳遞，阻斷T細(xì)胞增殖循環(huán)中G1期向S期的發(fā)展，發(fā)揮強(qiáng)有力的免疫抑制作用。細(xì)胞因子如IL-2、IL-15和CD28/B7共刺激途徑激活mTOR，SRL-FKBP12復(fù)合物與mTOR結(jié)合，從三方面發(fā)揮免疫抑制作用：抑制4E-BP1的磷酸化，阻止eIF-4E的釋放和轉(zhuǎn)錄；抑制P27介導(dǎo)cdk-2循環(huán)素E的激活和DNA的合成；抑制P70S6激酶活化，限制核糖體蛋白S6磷酸化，減少核糖體/轉(zhuǎn)錄蛋白的合成。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)西羅莫司（SRL）不僅抑制Ca2+依賴性和Ca2+非依賴性、IL-2介導(dǎo)的和非IL-2介導(dǎo)的T細(xì)胞及B細(xì)胞活化，對(duì)其他非免疫細(xì)胞也有抑制作用。除此之外，西羅莫司（SRL）尚可抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgA，IgM和IgG等免疫球蛋白。

    2.西羅莫司（SRL）的在肝移植中的應(yīng)用

    1999年Watson等首先報(bào)道并證實(shí)了以西羅莫司（SRL）為主的免疫抑制方案在肝移植術(shù)后應(yīng)用的安全性。目前尚無(wú)證據(jù)顯示其免疫抑制強(qiáng)度超過(guò)CNIs，但研究發(fā)現(xiàn)，其免疫抑制強(qiáng)度至少與霉酚酸酯（mycophenolate mofeil，MMF）相當(dāng)。目前西羅莫司（SRL）在移植方面的經(jīng)驗(yàn)多來(lái)自腎移植，但在臨床實(shí)踐中，肝、腎移植的術(shù)后管理存在很多不同，對(duì)免疫抑制劑的要求也不同：首先，肝移植受者免疫抑制劑藥量較腎移植受者少，較低的血藥濃度就能滿足臨床需要，由此減少了免疫抑制劑的副作用或副作用具體表現(xiàn)不同；其次，急性排斥反應(yīng)對(duì)肝、腎移植受者的影響不同。腎移植急排對(duì)移植物長(zhǎng)期功能有害，而肝移植急排對(duì)肝功能、移植物和患者的長(zhǎng)期存活沒有影響。在肝移植，排斥反應(yīng)不是評(píng)估免疫抑制劑效應(yīng)的最終指標(biāo)，還應(yīng)考慮其他因素，比如長(zhǎng)期副作用。

    不提倡在肝移植術(shù)后早期使用西羅莫司（SRL）誘導(dǎo)治療，一般作為第二方案選用。適應(yīng)癥如下：與CNIs尤其是FK506配伍使用；CNIs導(dǎo)致的肝移植術(shù)后腎功能不全、嚴(yán)重神經(jīng)毒性癥狀、高血壓或移植后糖尿?。籑MF導(dǎo)致的嚴(yán)重腹瀉；激素或抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白治療無(wú)效的頑固性排斥反應(yīng)；慢性排斥反應(yīng)；肝細(xì)胞癌患者；作為預(yù)防應(yīng)用于伴有其他惡性疾病以及腫瘤進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)者。

    西羅莫司（SRL）一般劑量為2mg/d，在肝移植術(shù)后的應(yīng)用國(guó)際上主要有2個(gè)方案。其一為“西羅莫司（SRL）聯(lián)合”方案：在西羅莫司（SRL）+CNIs+MMF聯(lián)用4周后，MMF劑量減半，F(xiàn)K506濃度控制在3~5ng/mL，CsA濃度控制在50~100ng/mL;西羅莫司（SRL）谷值濃度達(dá)到并控制在3~6ng/mL。其二為“西羅莫司（SRL）轉(zhuǎn)換”方案：在CNIs+MMF聯(lián)用4周后，加入西羅莫司（SRL），CNIs和MMF劑量減半并維持至12周，此時(shí)西羅莫司（SRL）谷值濃度應(yīng)已達(dá)到3~6ng/mL;繼而停用CNIs，維持西羅莫司（SRL）谷值濃度在5~8ng/mL。鑒于其抗增殖特性，為避免影響手術(shù)切口愈合，建議手術(shù)4周后開始服用。如術(shù)后再有外科侵入性操作，可停用西羅莫司（SRL）或降低其谷值濃度。

    McAlister等對(duì)肝移植患者用低劑量的SRL+FK506+潑尼松（prednisone，Pred）方案，平均隨訪6個(gè)月。血FK506和西羅莫司（SRL）的谷值濃度分別為5μg/L和7μg/L;患者及移植物的存活率分別是93%和91%;急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率為14%，較該中心以往的排斥反應(yīng)發(fā)生率（50%）低，沒有發(fā)生耐激素性排斥反應(yīng)；其中有22例患者（39%）因血象低下減少西羅莫司（SRL）用量。Trotter等報(bào)道A組肝移植患者術(shù)后使用SRL+FK506/CsA+Pred方案，B組使用FK506/CsA+Pred方案。進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)：患者和移植物的1年存活率分別為92%和89%（P>0.05）；A組急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率為31%，B組為70%（P<0.05）；其中A組耐激素性排斥反應(yīng)發(fā)生率為8%，B組為37%（P<0.05）；A組巨細(xì)胞病毒感染率為1.5%，B組為17%（P<0.05）；A組的肝動(dòng)脈血栓發(fā)生率為2%，B組為8%（P>0.05）。另外，A組血CsA和FK506濃度分別比B組低28%和36%（P<0.05）。對(duì)其中59例患者的血脂檢查顯示，使用西羅莫司（SRL）+CsA組合患者的高脂血癥發(fā)生率明顯高于使用SRL+FK506組合患者，尤其是血甘油三酯水平，前者比后者高2倍以上。

    國(guó)外研究證明，對(duì)于FK506導(dǎo)致的腎功能損害，使用西羅莫司（SRL）轉(zhuǎn)換進(jìn)行免疫抑制治療可有效地逆轉(zhuǎn)腎功能損害。文獻(xiàn)也有報(bào)道，以西羅莫司（SRL）為基礎(chǔ)的肝移植術(shù)后用藥，對(duì)腎功能無(wú)明顯損害，并可有效保護(hù)術(shù)后的腎功能。一般認(rèn)為西羅莫司（SRL）與小劑量的CNIs或Pred聯(lián)用會(huì)取得較好的療效；西羅莫司（SRL）與CNIs聯(lián)用，可降低CNIs的毒性。Chang等對(duì)14例肝移植患者應(yīng)用西羅莫司（SRL）治療，其中11例伴有CNIs所致的腎功能不全。結(jié)果顯示患者的血肌酐水平明顯改善，大多數(shù)患者的血肌酐水平恢復(fù)正常。Morard等統(tǒng)計(jì)了其中心48例術(shù)后CNIs轉(zhuǎn)換西羅莫司（SRL）的病例，經(jīng)（22.6±11）個(gè)月的隨訪，重度腎功能障礙患者GFR由33mL/min上升至48mL/min（P=0.002）；中度腎功能障礙患者GFR由56mL/min上升至74mL/min（P=0.001）。

    另外，Baboolal認(rèn)為3個(gè)月后停用CsA，以小劑量的西羅莫司（SRL）維持治療是安全的；同時(shí)認(rèn)為在西羅莫司（SRL）維持治療中添加小劑量CsA并不能增強(qiáng)免疫抑制效果，反而可能加劇腎功能損害。如果必須與CNIs聯(lián)用的話，建議選擇FK506，不提倡與CsA聯(lián)用。另有研究顯示：在大多數(shù)患者中，停用CNIs、換用西羅莫司（SRL）可逆轉(zhuǎn)或使CNIs腎毒性造成的腎損害趨于停滯，停用CNIs不會(huì)導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)。Diekmann等認(rèn)為，在蛋白尿<800mg/24h時(shí)進(jìn)行轉(zhuǎn)換治療，腎功能改善比較明顯，治療效果好；蛋白尿>1000mg/24h或GFR<40mL/min為轉(zhuǎn)換禁忌證。Markiewicz等將西羅莫司（SRL）應(yīng)用于9名肝移植兒童，給藥時(shí)間在移植術(shù)后2個(gè)月至2.5年。有3名兒童已經(jīng)發(fā)生慢性排斥反應(yīng)，6名兒童有腎功能損傷。采用西羅莫司（SRL）單藥或SRL+FK506方案。用藥后對(duì)3名慢排患者進(jìn)行復(fù)查，沒有發(fā)現(xiàn)慢排的病理學(xué)改變；另外6名腎衰患者腎功能明顯改善，且所有患者的肝臟功能均保持正常。西羅莫司（SRL）亦可增加Pred和MMF的血濃度，起到良好的協(xié)同作用；西羅莫司（SRL）和MMF聯(lián)用，無(wú)明顯的肝、腎毒性，不良反應(yīng)少，是一種更為低毒的新聯(lián)合免疫治療方案。

    西羅莫司（SRL）可以逆轉(zhuǎn)激素或抗淋巴細(xì)胞免疫球蛋白治療無(wú)效的急性排斥反應(yīng)。Hong等研究發(fā)現(xiàn)西羅莫司（SRL）可用于治療難治性排斥反應(yīng)。西羅莫司（SRL）對(duì)許多生長(zhǎng)因子，包括血小板源性生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（endothelial cell growth factor，ECGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等具有抑制作用。在慢性排斥反應(yīng)的血管病變中，生長(zhǎng)因子參與了血管平滑肌細(xì)胞損傷后的遷移和增殖，而西羅莫司（SRL）能下調(diào)大部分生長(zhǎng)因子和生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，抑制生長(zhǎng)因子的作用。Nishida等報(bào)道16例嚴(yán)重慢性排斥反應(yīng)的肝移植患者，加用西羅莫司（SRL）后，8例患者病情好轉(zhuǎn)。

    器官移植患者由于長(zhǎng)期使用免疫抑制劑，長(zhǎng)期免疫力低下，有發(fā)生腫瘤的傾向。移植后時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生腫瘤的危險(xiǎn)性越高。而西羅莫司（SRL）可通過(guò)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的分泌來(lái)阻止腫瘤血管的生成，對(duì)控制肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有積極意義。其有效性已被Kneteman等描述：基于米蘭標(biāo)準(zhǔn)或米蘭擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝細(xì)胞肝癌患者進(jìn)行肝移植治療，早期進(jìn)行CNIs向西羅莫司（SRL）的轉(zhuǎn)換，結(jié)果顯示西羅莫司（SRL）可延長(zhǎng)患者存活期，抑制腫瘤復(fù)發(fā)。而Luan等的研究亦證實(shí)該結(jié)論。

    3.西羅莫司（SRL）的常見不良反應(yīng)

    西羅莫司（SRL）常見的不良反應(yīng)有高脂血癥、血細(xì)胞減少、肝功能異常、蛋白尿、間質(zhì)性肺炎或非感染性肺炎、囊狀淋巴管瘤、關(guān)節(jié)痛和切口疝等，與血藥濃度相關(guān)，均屬可逆性副作用。

    Morrisett等研究發(fā)現(xiàn)，西羅莫司（SRL）可引起高血脂癥，與濃度呈相關(guān)性。隨著藥物劑量和血藥濃度的降低并輔以適當(dāng)飲食，高脂血癥可明顯改善；他汀類藥物亦有效。但實(shí)際情況中，肝移植患者高脂血癥并不常見。曾有報(bào)道西羅莫司（SRL）在肝移植應(yīng)用時(shí)有高發(fā)肝動(dòng)脈血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）的情況，導(dǎo)致研究一度停止。但如果西羅莫司（SRL）與HAT有關(guān)的話，機(jī)制尚不清楚，且就目前對(duì)該藥的作用機(jī)制的了解，也難以解釋。另有諸多中心報(bào)道，在肝移植中應(yīng)用西羅莫司（SRL）并沒有發(fā)現(xiàn)HAT的發(fā)生率上升，兩者之間沒有聯(lián)系。

    4.展望

    雖然西羅莫司仍然存在一些不理想之處，但它在作用機(jī)制方面與CNIs互補(bǔ)，以其無(wú)腎毒性以及抗內(nèi)皮細(xì)胞增殖等特性使臨床獲得了減輕甚至預(yù)防CNIs腎毒性、防止纖維化、抗腫瘤和提高移植物長(zhǎng)期存活的新途徑，為肝移植受者在術(shù)后出現(xiàn)某種危險(xiǎn)因素時(shí)免疫抑制方案的重新設(shè)定提供了新的解決途徑，豐富了肝移植術(shù)后免疫抑制方案的選擇，改善受者生活質(zhì)量，提高移植物和受者的生存率，展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。