2010年《中國(guó)心血管病報(bào)告》顯示，我國(guó)的高血壓患者至少2億人，相比2002年統(tǒng)計(jì)，6年內(nèi)激增4000萬(wàn)，隨著我國(guó)人口老齡化加劇和城市化進(jìn)展，高血壓的患病率可能進(jìn)一步升高。腎動(dòng)脈狹窄（RAS）是繼發(fā)性高血壓最常見(jiàn)病因之一。動(dòng)脈粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄（ARAS）常發(fā)生于老年人，在年齡65歲以上老年人群中 ARAS患病率至少為7％，而在高危人群中ARAS的患病率則達(dá)到14％-40％。且患病人數(shù)將在未來(lái)幾年內(nèi)出現(xiàn)劇增。

    ARAS常呈進(jìn)行性加重，其進(jìn)展與腎功能進(jìn)行性喪失密切相關(guān)，ARAS患者預(yù)后與狹窄的嚴(yán)重程度和腎功能的惡化程度相關(guān)。ARAS往往導(dǎo)致頑固性高血壓，而血壓水平與腦卒中、冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)呈獨(dú)立、直接正相關(guān)。另外，ARAS是導(dǎo)致心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，也是心血管疾病全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。65歲以上 ARAS患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈事件的危險(xiǎn)性升高1.96倍。冠狀動(dòng)脈疾病伴有ARAS的患者死亡率是單純冠狀動(dòng)脈疾病患者的2倍，其存活率與腎動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)。同時(shí)ARAS也是引起缺血性腎病，導(dǎo)致腎功能不全及終末腎病的重要病因，還是頑固性心絞痛和心力衰竭的主要病因之一。有研究表明，ARAS是近年來(lái)老年患者終末腎病病因中增長(zhǎng)最快的病變。ARAS所致終末腎病患者預(yù)后較差，ARAS 開(kāi)始透析的患者平均生存期為25月，其2年、5年與10年的存活率分別為56％、 18％、5％。因此ARAS治療的主要目標(biāo)是保護(hù)腎功能，其次是控制血壓，最終目標(biāo)是降低心血管事件的病死率。

    目前對(duì)ARAS主要治療措施為藥物治療和介入治療，僅少數(shù)患者需要外科手術(shù)治療。經(jīng)皮腎動(dòng)脈支架置入術(shù)（以下簡(jiǎn)稱支架術(shù)）較外科治療費(fèi)用更低，創(chuàng)傷更小，且手術(shù)相關(guān)死亡率更低，相比單純球囊擴(kuò)張術(shù)遠(yuǎn)期通暢率更高，目前已經(jīng)成為治療 ARAS的重要手段。通過(guò)對(duì)目前已經(jīng)發(fā)表的90篇隊(duì)列研究回顧分析，發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究顯示介入治療后患者血壓改善，腎功能不再快速惡化。這些證據(jù)水平為B的研究證據(jù)成為了目前歐美相關(guān)指南制定的依據(jù)。然而迄今為止已完成的6項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)都沒(méi)能證明介入治療聯(lián)合藥物治療在改善腎功能上優(yōu)于單純藥物治療，僅發(fā)現(xiàn)介入治療可以減少患者的降壓藥數(shù)量，對(duì)于這6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的薈萃分析也得出類似的結(jié)論。因此關(guān)于介入治療對(duì)ARAS患者在降低血壓、保護(hù)腎功能、減少心血管事件上是否優(yōu)于單純藥物治療尚存在較大爭(zhēng)議。

    近來(lái)一項(xiàng)對(duì)700余例ARAS伴慢性腎功能不全的患者行介入治療的研究發(fā)現(xiàn)，介入治療后， 尤其是終末期腎病患者的腎功能比單純藥物治療進(jìn)一步得到明顯改善， 并且降低了45％ 的死亡率。另一項(xiàng)小樣本研究也提示單側(cè)ARAS介入治療后，患者總腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）有所提高，狹窄側(cè)腎臟GFR明顯改善。那么，為什么在“真實(shí)世界”大量經(jīng)介入治療明顯受益的實(shí)例，以及眾多隊(duì)列研究顯示介入后腎功能明顯改善的效果，沒(méi)能在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到驗(yàn)證呢？除了這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)存在備受指責(zé)的設(shè)計(jì)缺陷，是不是評(píng)價(jià)手段和入選標(biāo)準(zhǔn)也存在問(wèn)題呢？沒(méi)有合理的適應(yīng)癥和精確的評(píng)估手段，就無(wú)法正確比較治療方法的有效性。我們的研究思路就是從這個(gè)問(wèn)題開(kāi)始的。

    通過(guò)分析我們發(fā)現(xiàn)，目前已經(jīng)結(jié)束的6項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)和正在開(kāi)展的3項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以及絕大多數(shù)隊(duì)列研究均采取以血肌酐（Scr）為基礎(chǔ)的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)（Scr、Scr倒數(shù)或估算的GFR-eGFR），對(duì)GFR的變化是否敏感值得懷疑。Scr作為粗略評(píng)估GFR的指標(biāo)，受年齡、性別、種族、飲食、肌肉和腎小管分泌等多種因素影響，并且Scr值只有在50％的腎實(shí)質(zhì)毀損時(shí)（即總GFR下降50％，或一側(cè)腎臟完全失功）才出現(xiàn)明顯變化，故Scr并不能真實(shí)反應(yīng)腎功能受損的程度，尤其是早期腎功能損害。雖然為校正相關(guān)誤差，研究者提出CG、MDRD、CKD-EPI系列 eGFR公式，被相關(guān)腎病指南推薦，并被廣泛應(yīng)用于臨床，校正后公式的準(zhǔn)確度較單純Scr指標(biāo)有較大提高，但能否真實(shí)反應(yīng)患者的腎功能變化仍遭質(zhì)疑。2011 年Madder等學(xué)者在《Circulation》發(fā)表論文指出，應(yīng)采用比eGFR更準(zhǔn)確的指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)血運(yùn)重建對(duì)腎功能的作用。更重要的不足是以Scr為基礎(chǔ)的腎功能指標(biāo)對(duì)單側(cè)腎臟的功能評(píng)估毫無(wú)價(jià)值。特別是在單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄時(shí)，狹窄側(cè)腎臟因缺血出現(xiàn)腎功能降低，而對(duì)側(cè)腎臟會(huì)出現(xiàn)代償性GFR升高，造成總GFR并無(wú)變化，因此Scr及 eGFR在正常范圍。而一旦Scr升高，說(shuō)明對(duì)側(cè)已經(jīng)無(wú)法代償滿足機(jī)體需要，即雙腎均失代償，此時(shí)腎實(shí)質(zhì)已經(jīng)歷較長(zhǎng)時(shí)間地持續(xù)損害，腎小球已發(fā)生不可逆的硬化，即使恢復(fù)血流再灌注腎功能亦無(wú)法完全恢復(fù)，也即錯(cuò)過(guò)了最佳治療時(shí)機(jī)。因此找到在ARAS使腎功能受損的早期，就能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并在介入治療實(shí)施前后能夠精確反應(yīng)腎功能變化的檢查手段是開(kāi)展治療效果比較和設(shè)置適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)的前提，也是目前臨床及科研工作面臨的主要挑戰(zhàn)。

    99mTc-DTPA是一種幾乎全部被腎小球?yàn)V過(guò)而不被腎小管吸收和分泌的放射性物質(zhì)，其腎臟清除率與菊粉清除率呈高度一致，利用99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法來(lái)測(cè)算 GFR（Tm-GFR），操作方便，準(zhǔn)確度高，重復(fù)性好，無(wú)需收集血、尿標(biāo)本，只需很小劑量同位素即可達(dá)到放射性計(jì)數(shù)的檢測(cè)要求，現(xiàn)已被認(rèn)同為臨床評(píng)估腎功能的 “金標(biāo)準(zhǔn)”。更重要的是99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像可測(cè)算單側(cè)腎臟的GFR，從而準(zhǔn)確反應(yīng)各個(gè)腎臟灌注功能情況，是目前臨床工作中兼具形態(tài)學(xué)和功能學(xué)診斷評(píng)估 RAS的指標(biāo)之一，在大型醫(yī)院已經(jīng)廣泛開(kāi)展。根據(jù)我們團(tuán)隊(duì)的前期相關(guān)研究，我們有理由認(rèn)為以99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像為評(píng)估手段是確立腎動(dòng)脈介入治療適應(yīng)癥非常有希望的途徑。我們的研究已經(jīng)證明了99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像對(duì)于年輕腎動(dòng)脈狹窄患者有著重要診斷價(jià)值，找到了最佳診斷符合率的閾值。并且我們對(duì)于99mTc-DTPA 腎動(dòng)態(tài)顯像指導(dǎo)腎動(dòng)脈介入治療的價(jià)值也進(jìn)行了進(jìn)一步研究。采用分側(cè)Tm-GFR評(píng)價(jià) 50例腎動(dòng)脈介入治療患者的腎功能發(fā)現(xiàn)，ARAS患者在介入治療后雖然血壓顯著降低，降壓藥數(shù)量明顯減少，但Scr、 eGFR及總Tm-GFR無(wú)明顯改變，這樣的結(jié)果和隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的看似一致。然而，在對(duì)狹窄≥50％且Tm-GFR<35 ml/min的所有單個(gè)腎臟介入治療前后的Tm-GFR對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)，介入術(shù)后所有腎臟Tm-GFR均提高，改善十分顯著（P <0.0005）。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，即使存在重度狹窄，只要Tm- GFR≥35ml/min的腎臟，在介入治療后腎功能無(wú)明顯改善。而有的患者雖狹窄在60％左右，但患腎Tm-GFR＜35ml/min，介入治療后不僅高血壓得到顯著改善，腎功能也得到明顯改善。結(jié)合單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致該側(cè)腎臟功能下降時(shí)，對(duì)側(cè)腎臟可以代償?shù)臋C(jī)制，可以很好地解釋總GFR沒(méi)變化的現(xiàn)象。而對(duì)于單側(cè)Tm-GFR在臨界范圍及以上（≥35ml/min的腎臟而言，介入治療當(dāng)然不能帶來(lái)進(jìn)一步的腎功能改善。所以我們得出結(jié)論： 99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像不僅是評(píng)價(jià)介入前后腎功能改變的有效手段，并且以Tm-GFR＜35ml/min作為標(biāo)準(zhǔn)入選腎動(dòng)脈中重度狹窄患者進(jìn)行介入治療，腎功能可以得到進(jìn)一步改善。國(guó)外專家也注意到了Tm-GFR的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)始準(zhǔn)備以Tm- GFR為總體腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)設(shè)計(jì)相關(guān)臨床試驗(yàn)，但尚未提出按照單側(cè)腎臟 Tm-GFR值入選患者的研究思路。

    我們近期將發(fā)表前期研究的結(jié)果，在國(guó)際上首先提出我們的觀點(diǎn)。但僅靠幾十例的回顧研究很難使人信服我們的觀點(diǎn)，因此我們今后將查閱更多病歷，加大隨訪覆蓋面，增加回顧性研究的病例數(shù)量。更為重要的是我們將開(kāi)展前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，采取最有說(shuō)服力的方法證明我們的觀點(diǎn)。研究若能順利開(kāi)展，我們的前期研究結(jié)論會(huì)得到充分證實(shí)，這無(wú)疑對(duì)ARAS患者的治療具有十分重要的意義，將推動(dòng)解決臨床治療的巨大爭(zhēng)議。我國(guó)有大量的ARAS患者，每年用于高血壓及其靶器官損害的防止消耗大量醫(yī)療資源，給患者及其家庭造成沉重的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)。如果有了明確的入選方法與標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)符合適應(yīng)癥的ARAS患者就可以及時(shí)介入治療，顯著降低血壓，最終減少靶器官損害及心血管死亡，同時(shí)顯著改善腎功能，避免進(jìn)展為終末腎病，不僅提高患者生存質(zhì)量，而且節(jié)約了寶貴的醫(yī)療資源。（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 作者：賈楠 牛文全）