正常的性決定和性分化是一有序的過(guò)程，涉及受精時(shí)合子內(nèi)染色體（遺傳）性別的成功確立、由遺傳性別確立的性腺（原發(fā)）性別、由性腺性別調(diào)控的生殖器官及表型性別。在青春期，性別特異的第二性征發(fā)育強(qiáng)化和凸現(xiàn)了這種性差異表現(xiàn)。這些過(guò)程由無(wú)數(shù)個(gè)位于性染色體和常染色體的不同基因通過(guò)不同的機(jī)制調(diào)節(jié)，包括組成因子、性腺甾體、肽類激素和組織受體等，任何一個(gè)部位出現(xiàn)異常將導(dǎo)致性分化和發(fā)育的異常。性發(fā)育異常臨床并不少見(jiàn)，臨床上除診斷有一定困難外，治療上如何選擇最佳的治療方法、最合適的治療時(shí)機(jī)、最適當(dāng)?shù)乃幬镱愋秃蛣┝恳彩种v究，并且這類患者均涉及激素（主要是性激素和腎上腺皮質(zhì)激素）的用藥問(wèn)題。本文將介紹三種最常見(jiàn)的性發(fā)育異常的臨床激素用藥問(wèn)題，并可類推到其它的性發(fā)育異常疾病。

    一、雄激素不敏感綜合征

    雄激素不敏感綜合征臨床較為少見(jiàn)，占原發(fā)閉經(jīng)的6～10%，發(fā)病率為出生男孩的1/64,000～1/20,000。其染色體為46,XY，性腺為睪丸，分泌的睪酮與雌二醇水平也均在正常男性范圍，但由于雄激素受體的異常，導(dǎo)致雄激素的正常效應(yīng)全部或部分喪失而出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，可從完全的女性表型到男性表型僅有男性化不足或不育。臨床根據(jù)患者有無(wú)男性化表現(xiàn)，將AIS患者分為無(wú)男性化表現(xiàn)的完全型（CAIS）和有男性化表現(xiàn)的不完全型（IAIS）兩大類。AIS是一種X??連鎖隱性遺傳疾病。

    發(fā)育不全或位置異常的睪丸容易發(fā)生腫瘤已成為共識(shí)。AIS診斷明確后，如按女性生活，為預(yù)防性腺發(fā)生惡變，需行性腺切除手術(shù)。術(shù)后主張雌激素替代療法（ERT）以維持患者的第二性征和防止骨質(zhì)疏松。但研究發(fā)現(xiàn)，盡管CAIS患者分泌的睪酮均在男性正常范圍，雌二醇在男性范圍或稍高于正常男性（但顯著低于女性正常范圍），但手術(shù)切除性腺前已存在有骨密度減少，術(shù)后使用了ERT也仍存在骨密度下降，而在不完全型患者則骨密度的問(wèn)題不大。在CAIS患者中，單純加用雌激素效果不滿意，其原因尚不清楚。是否與劑量太小有關(guān)？有研究認(rèn)為在CAIS中可能需要比通常絕經(jīng)早期防止骨量丟失的大的ERT劑量。但也有報(bào)告顯示，即使增加雌激素劑量，單用雌激素也不能顯著增加骨密度，提示合適的雌激素應(yīng)用也不能替代雄激素對(duì)骨量維持的重要作用。應(yīng)用利維愛(ài)也不能增加骨密度，進(jìn)一步提示骨對(duì)雄激素的抵抗作用。我們現(xiàn)正對(duì)新診治的CAIS患者采用術(shù)后雌激素加用二磷酸鹽的方法進(jìn)行前瞻性研究，但需較長(zhǎng)的時(shí)間才能得到足夠的數(shù)據(jù)。因此臨床醫(yī)生在AIS患者術(shù)后ERT的治療過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正骨量減少，并密切隨診觀察骨密度的變化，適時(shí)、適當(dāng)?shù)剌o以其它治療，防止骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生。

    二、先天性卵巢發(fā)育不全

    又稱為Turner綜合征，臨床特征為個(gè)矮（低于同齡平均身高值的2.5SD以上）、性腺發(fā)育不全合并軀體特征、青春期延遲和血漿促性腺激素水平升高。發(fā)生率為新生嬰兒的10.7/100,000或女嬰的22.2/100,000，是一種最為常見(jiàn)的性發(fā)育異常。其病因?yàn)樾匀旧w缺一個(gè)X或性染色體結(jié)構(gòu)異常，亦可有多種嵌合型。雖然許多嚴(yán)重受累的45,X個(gè)體有明顯的異常表現(xiàn)特征（淋巴水腫、頸背部皮膚松褶），在出生時(shí)或在嬰兒早期就可被識(shí)別，但在受累不太嚴(yán)重的患者，其診斷可能被延遲到兒童期出現(xiàn)個(gè)矮或到青春期后沒(méi)有出現(xiàn)第二性征才被發(fā)現(xiàn)。早期診斷對(duì)更理想的長(zhǎng)期處理、治療和咨詢是重要的。

    治療的目的是增加身高，刺激乳房與生殖器發(fā)育。后兩者的治療效果較好，而如何增加身高是治療的難點(diǎn)。

    （1）生長(zhǎng)激素療法
    盡管絕大多數(shù)Turner患者并不缺乏生長(zhǎng)激素（GH），但目前GH治療Turner仍是一種較為熱門的治療方法。Rosenfeld等對(duì)70例對(duì)GH激發(fā)性刺激有正常反應(yīng)的4.7～12.4歲的患者進(jìn)行研究，每周3次0.125mg/kg GH皮下注射，3年后改為每天接受GH治療，但每周0.375mg/kg的劑量未改變。完成治療的患者平均身高為151.7cm，超過(guò)預(yù)計(jì)身高和同期對(duì)照平均身高9cm。單獨(dú)的GH治療開始足夠早時(shí)，大多數(shù)女孩會(huì)從中受益，一些會(huì)達(dá)到正常的最終身高。根據(jù)患者對(duì)常規(guī)劑量的反應(yīng)，采用個(gè)體化的GH劑量非常重要。與患者和其父母討論GH治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，包括其效果和副反應(yīng)。超生理劑量的GH誘導(dǎo)胰島素抵抗但沒(méi)有高血糖；增加的胰島素值在停止GH治療后恢復(fù)到正常范圍。反應(yīng)的差異似乎與開始治療的實(shí)際年齡、治療持續(xù)的時(shí)間、應(yīng)用GH的劑量和頻率以及父母的身高等有關(guān)。其缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴，并需注射治療，尚難以廣泛推廣。

    （2）雄激素療法：單用雄激素促進(jìn)身高，劑兩小時(shí)效果不明顯，劑量大時(shí)雖有效，但副作用大，主要為男性化和糖耐量受損等；用雄激素促進(jìn)身高，應(yīng)在8歲后再用，一般在11歲左右骨骺愈合前用。可用苯丙酸諾龍25mg肌肉注射，每2周1次，3～6個(gè)月，停藥半年，骨骺未愈合可重復(fù)治療。

    （3）雌激素療法：單用雌激素容易引起生長(zhǎng)板的早期愈合，從而限制骨的生長(zhǎng)，抑制生長(zhǎng)潛能。因此雌激素的應(yīng)用時(shí)間非常關(guān)鍵，一般12歲之前不用，最好在15歲后用。國(guó)外報(bào)告給予低劑量結(jié)合雌激素，生長(zhǎng)速度短時(shí)間內(nèi)有加速，但治療12月后又下降至治療前的速度，最終身高與對(duì)照組患者沒(méi)有區(qū)別。用雌激素刺激乳房和生殖器發(fā)育效果良好，但需長(zhǎng)期使用。一般先促進(jìn)身高，骨骺愈合后再用雌激素使乳房和生殖器發(fā)育。對(duì)有子宮的Turner綜合征患者應(yīng)采用雌孕激素周期療法，能來(lái)月經(jīng)，并從小劑量開始。可用結(jié)合雌激素（倍美力） 0.3mg～0.625mg/日，促使乳房發(fā)育。

    （4）雌激素＋雄激素療法：骨的形成需雌、雄兩種激素的作用。近年來(lái)北京協(xié)和醫(yī)院試用利維愛(ài)（7-甲基異炔諾酮）治療Turner綜合征患者，取得肯定的身高增長(zhǎng)。采用隔日或每日1.25mg利維愛(ài)治療，治療24～36個(gè)月后的身高增長(zhǎng)6.5～12.5cm，平均增長(zhǎng)9.6±2.7cm。利維愛(ài)進(jìn)入體內(nèi)后代謝為△4異構(gòu)體、3α-OH和3β-OH代謝物。△4異構(gòu)體具有雄激素和孕激素活性，而羥基代謝物有雌激素作用。研究發(fā)現(xiàn)青春前期少量雌激素對(duì)GH分泌及清除有刺激作用，并且雌激素對(duì)GH分泌活性的調(diào)節(jié)是劑量依賴性的，低劑量刺激肝產(chǎn)生IGF-1，而高劑量抑制其生成。雄激素在圍青春期也對(duì)垂體分泌GH有刺激作用。利維愛(ài)具有較強(qiáng)的雄激素活性和較弱的雌激素活性，與啟動(dòng)青春期發(fā)育所需相符，其良好治療的效果，可能是從某種程度上模擬了青春期啟動(dòng)時(shí)的激素改變，或通過(guò)其雄激素和雌激素作用刺激GH的產(chǎn)生和分泌，進(jìn)而通過(guò)IGF-I作用于骨而發(fā)揮其促生長(zhǎng)作用，其真正機(jī)制尚不清楚。研究尚顯示身高增長(zhǎng)與利維愛(ài)的使用方法有關(guān)，包括治療的劑量、開始的年齡和持續(xù)的時(shí)間等。提前利維愛(ài)治療開始的時(shí)間，從8～9歲開始，并延長(zhǎng)治療的時(shí)間直到骨骺愈合，有可能提高最終的身高，需要前瞻性的隨機(jī)病例對(duì)照研究。由于口服方便，價(jià)格較為便宜，是一種有希望的治療方法。

    Turner患者，需長(zhǎng)期激素替代治療，并需長(zhǎng)期隨診觀察是否可糾正骨質(zhì)疏松。必要時(shí)加用其他治療骨質(zhì)疏松的藥物，如二磷酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)物等。

    三、先天性腎上腺增生（CAH）

    在腎上腺皮質(zhì)合成類固醇激素的過(guò)程中，皮質(zhì)醇對(duì)下丘腦與垂體起負(fù)反饋?zhàn)饔?，調(diào)節(jié)促皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的分泌。當(dāng)酶缺乏時(shí)減少了皮質(zhì)醇的合成，解除了對(duì)ACTH的抑制，ACTH分泌增加反過(guò)來(lái)又刺激腎上腺皮質(zhì)增生，造成該酶缺乏之前的代謝物質(zhì)的積累。21或11β羥化酶缺乏時(shí)，雄激素合成分泌增多，在女性中造成女性男性化，在男性中表現(xiàn)為性早熟。女性患者外生殖器可有不同程度的男性化，輕者僅陰蒂稍增大，嚴(yán)重者可有類似男性發(fā)育的外生殖器。此外尚有早期生長(zhǎng)快、骨骺愈合早等。 21-羥化酶缺乏重型患者除男性化外，尚有失鹽的表現(xiàn)。新生兒一般在出生后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)嘔吐、脫水、不進(jìn)食、體重下降、或伴有休克。血鉀高，鈉與氯低，尿素氮濃度增高。此征屬常染色體隱性遺傳病。

    出生時(shí)外生殖器模糊不易確定性別時(shí)，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)全面的檢查，包括染色體檢查，以明確病因，以選擇適當(dāng)?shù)男詣e生活。治療的基本原理是補(bǔ)充足量腎上腺皮質(zhì)激素以抑制CRH-ACTH的分泌，從而抑制腎上腺產(chǎn)生過(guò)多的雄激素，糾正電解質(zhì)平衡紊亂并阻止骨骺過(guò)早愈合。

    對(duì)于嬰兒或兒童的失鹽型急性腎上腺皮質(zhì)危象，應(yīng)該靜脈輸注生理鹽水以恢復(fù)和維持血管和電解質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。皮質(zhì)激素的替代治療初期需要靜脈使用氫化可的松，隨后可以改成口服，聯(lián)合使用氟氫可的松作為鹽皮質(zhì)激素的替代治療。根據(jù)血漿電解質(zhì)的水平、脫水程度、體重和血壓可調(diào)整鹽皮質(zhì)激素的劑量和使用次數(shù)以及靜脈補(bǔ)液的量與類型。

    療效與開始治療的時(shí)間有密切關(guān)系，若在2歲以內(nèi)診斷而開始治療，就能較好地控制陰蒂繼續(xù)增大與其它男性化的發(fā)展，可抑制骨骺過(guò)早愈合而造成身材較矮。值得注意的是，一項(xiàng)隨機(jī)前瞻性研究顯示，每日較低劑量氫化可的松治療的患者身高增長(zhǎng)速度高于較高劑量的患者，它顯示應(yīng)用較低劑量的氫化可的松可以避免過(guò)多的糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)的抑制。降低血漿17羥孕酮的濃度，控制在400－1000ng/dL水平即可，沒(méi)必要使用過(guò)大劑量的糖皮質(zhì)激素將之降至正常范圍。

    甾體的替代治療通常在開始的7-10天用超過(guò)維持的劑量來(lái)抑制快速升高的ACTH水平以及引起的高雄激素血癥并縮小增生的腎上腺的體積。以后的治療需要綜合應(yīng)用多項(xiàng)臨床指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，如生長(zhǎng)速度、糖皮質(zhì)激素過(guò)多的體征、骨齡測(cè)定的骨成熟情況。17-羥孕酮是監(jiān)測(cè)疾病控制的一個(gè)敏感指標(biāo)。連續(xù)的血漿雄烯二酮和睪酮的測(cè)定在兒童和女性中的監(jiān)測(cè)也是有用的。此外，芳香化酶抑制劑，可以阻止外周雌激素的產(chǎn)生，有希望用于治療，有利于最終的身高。基因治療也可能是未來(lái)治療CAH的重要措施。

    在生育期婦女，可通過(guò)調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的劑量而達(dá)到排卵，增加女性患者的生育機(jī)會(huì)。糖皮質(zhì)激素的使用在妊娠期也是很重要的，妊娠期建議使用能被胎盤的11－β羥基甾體脫氫酶II代謝的糖皮質(zhì)激素（如：氫化可的松，醋酸可的松，強(qiáng)的松，甲基強(qiáng)的松龍，而非地塞米松）。定期評(píng)估患者的臨床狀態(tài)、血清電解質(zhì)、血漿雄激素水平來(lái)決定是否需要增加糖皮質(zhì)激素或者鹽皮質(zhì)激素治療。建議孕早期每6周測(cè)定一次血漿睪酮和游離睪酮水平，此后每6至8周測(cè)定一次。游離睪酮的水平應(yīng)控制在妊娠正常高限以內(nèi)，但是治療應(yīng)該個(gè)體化。應(yīng)避免過(guò)大劑量的糖皮質(zhì)激素引起的庫(kù)欣樣效應(yīng)。超聲確定胎兒的性別對(duì)于指導(dǎo)治療是有幫助的，因?yàn)槟赣H雄激素過(guò)多對(duì)男性胎兒的影響不大。分娩期應(yīng)使用應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素治療。