2型糖尿病的治療面臨兩方面的挑戰(zhàn)，首先是其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)的迅猛增加，其次是因其發(fā)病過程復(fù)雜，需要多種治療方法。大型臨床研究顯示，長期慢性高血糖使糖尿病相關(guān)慢性并發(fā)癥的危險性增加，降低血糖可明顯延緩或減少糖尿病微/大血管并發(fā)癥。在2008年之前，許多國際糖尿病學(xué)會，如美國糖尿病協(xié)會（ADA）和國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南均將磺脲類藥物（SUs）作為一線降糖藥物。2004年，我國的發(fā)表SUs使用專家共識認(rèn)為SUs可作為非肥胖2型糖尿病患者的一線用藥。然而，2008年ADA和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）聯(lián)合共識首次明確將二甲雙胍作為2型糖尿病治療的一線藥物。盡管如此，由于降糖作用可靠且廉格優(yōu)價，SUs在2型糖尿病治療中曾經(jīng)發(fā)揮過不可磨滅的重要作用，并將繼續(xù)在一定程度上發(fā)揮作用。

    一 磺脲類藥物的發(fā)現(xiàn)史

    1942年，法國蒙彼利埃大學(xué)醫(yī)院感染科醫(yī)生Janbon在應(yīng)用磺胺藥物治療斑疹傷寒時，偶然發(fā)現(xiàn)某些患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)，從而開啟人們對磺胺藥物可能存在降低血糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)的認(rèn)識。隨后，第一個SUs，即VK 57 或2254 RP由人工合成，隨之進行的動物實驗證實SUs具有降低血糖的作用。1955年，德國Franke及Fuchs發(fā)現(xiàn)了具有降低血糖作用的氨磺丁脲（Carbutamide， BZ55），但是因副作用太大而未能獲得廣泛臨床應(yīng)用。最終，1956年他們成功合成了成功用于臨床2型糖尿病的治療的第一代SUs，甲苯磺丁脲（Tolbutamide， D860），從此開始了SUs治療糖尿病的新時代。

    1966年以格列苯脲為代表的第二代SUs被成功合成，之后格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等被陸續(xù)合成，并先后應(yīng)用于臨床治療2型糖尿病至今。至上世紀(jì)90年代，格列美脲 （Glimepiride）的成功研發(fā)標(biāo)志著新一代SUs的誕生，現(xiàn)已廣泛地用于2型糖尿病的臨床治療。

    二 磺脲類藥物的作用機制及心血管安全性

    始于1958年的美國大學(xué)糖尿病研究計劃（UGDP）于1972年報告了其研究結(jié)果，未能證實良好血糖控制可預(yù)防或延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，而且發(fā)現(xiàn)應(yīng)用甲苯磺丁脲的強化治療組患者心血管死亡率較對照組增高。盡管許多學(xué)者認(rèn)為DGDP的設(shè)計存在許多不足，其結(jié)論難以置信，但是該研究結(jié)果促使臨床醫(yī)生開始關(guān)注SUs對心血管疾病的影響。

    SUs的作用機理是與胰島β細胞膜上的SUs受體（SUR）結(jié)合，關(guān)閉細胞膜的鉀離子通道，進而刺激胰島β細胞分泌胰島素。在基礎(chǔ)狀態(tài)下，心肌細胞膜的鉀離子通道處于關(guān)閉狀態(tài)，而在缺血缺氧時，細胞內(nèi)ATP/ADP比值下降，鉀通道開放。研究顯示，這種鉀通道短暫開放可以減少能量消耗，是對缺血的預(yù)適應(yīng)，故具有心肌保護效應(yīng)。Murry等人發(fā)表的文章（《缺血性預(yù)處理能夠延緩缺血心肌的致死性細胞損傷》）發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過缺血性預(yù)處理的心肌與不作缺血性預(yù)處理的心肌相比，在以后發(fā)生心肌梗死時，心肌缺血區(qū)域占心肌總解剖面積分別為7.3%和29.4%，兩者相差4余倍。對于DGDP研究出人意料的結(jié)果，可以歸咎于甲苯磺丁脲與心肌細胞膜上SUR結(jié)合后，使心肌細胞膜上的鉀離子通道關(guān)閉，從而改變心肌的缺血預(yù)適應(yīng)，并進而喪失了心肌保護效應(yīng)，并推測SUs具有強心作用（The inotropic effects）。

    然而，隨后進行的基礎(chǔ)研究顯示，SURs分為SUR1、SUR2A和SUR2B三種亞型。SUR1主要表達于β細胞膜，SUR2A主要表達于心肌細胞，SUR2B在平滑肌表達。不同SUs對各SUR亞型的親和力相差很大。格列齊特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪控釋片對SUR1（胰島β細胞）的親和力遠高于其對SUR2A（心肌細胞）和SUR2B（平滑肌細胞）的親和力。格列吡嗪對SUR1的親和力遠高于其對SUR2A和SUR2B的親和力。格列吡嗪對三種已知SURs亞型的相對結(jié)合力的研究證明，格列吡嗪主要與SUR1結(jié)合，而它與50%的SUR2A和SUR2B亞型相結(jié)合需要的濃度分別高達25倍和36倍。Mayo醫(yī)院的Arruda-Olson AM醫(yī)生對第二代SUs對于糖尿病合并心肌梗死患者的生存影響進行了臨床研究，結(jié)果顯示，應(yīng)用第二代SUs患者的心血管死亡并不比應(yīng)用胰島素者更高。

    另外，不同類型SUs對胰島b細胞凋亡的作用存在一定差異。Sawada等人研究不同SUs對體外培養(yǎng)胰島細胞株MIN6凋亡的影響發(fā)現(xiàn)，格列苯脲和格列美脲以及那格列奈均刺激活性氧（ROS）生成，進而引起胰島b細胞凋亡；而格列齊特并不刺激ROS生成，不引起胰島b細胞凋亡。

    UKPDS資料證實，應(yīng)用SUs的益處大于其所致的不良反應(yīng)，維持良好血糖控制可明顯降低微血管并發(fā)癥。在血糖控制良好的強化治療組患者中，SUs可顯著減少心肌梗死和死亡風(fēng)險，UKPDS后續(xù)研究進一步證實，維持良好血糖控制可明顯降低大血管并發(fā)癥。ADVANCE臨床試驗顯示，謹(jǐn)慎選擇SUs治療方案可以安全、有效地降低血糖，并具有良好耐受性。雖然ACCORD臨床研究因強化血糖控制組患者的心血管死亡率比對照組升高而提前終止，但是隨后的分析提示，強化血糖控制組患者的心血管死亡率升高與強化治療的低血糖事件較對照組增多有關(guān)，而非直接與應(yīng)用SUs有關(guān)。這些研究充分顯示，SUs對心臟并無毒性作用，相反，只有當(dāng)SUs與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用時，心血管死亡的風(fēng)險才增加6倍。SUs單獨應(yīng)用時引起的嚴(yán)重低血糖遠不及與二甲雙胍、a-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮（TZDs）以及胰島素聯(lián)合應(yīng)用時所致的嚴(yán)重且頻繁。因此，在關(guān)注SUs的心血管安全性時，應(yīng)該更加關(guān)注嚴(yán)重低血糖，因為嚴(yán)重低血糖可誘發(fā)嚴(yán)重的心腦血管疾病的發(fā)生和心律失常。臨床醫(yī)生應(yīng)更加重視嚴(yán)重低血糖而非SUs對心臟的不良作用。

    三 選擇適宜的患者 合理應(yīng)用磺脲類藥物

    近年來，SUs的臨床應(yīng)用正在逐年減少，究其原因，并非因為對其心血管事件安全性方面的考慮，而是隨著新的不同作用機制的治療糖尿病藥物不斷涌現(xiàn)，可選擇2型糖尿病治療藥物大大增多。然而，TZDs、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑等新型降糖藥物均有可能會出現(xiàn)尚不確定的不良反應(yīng)。如吡格列酮可能與膀胱腫瘤的發(fā)生有關(guān)，盡管其因果關(guān)系尚待確定，風(fēng)險較低；DPP-4抑制劑和GLP-1受體激動劑與胰腺炎有關(guān)，盡管其發(fā)生率很低；而GLP-1受體激動劑與甲狀腺腫瘤發(fā)生可能有關(guān)，盡管在動物實驗中出現(xiàn)了該現(xiàn)象。

    不同國際指南對2型糖尿病患者選擇口服降糖藥方面存在一定的差異，2012年美國醫(yī)師學(xué)會（ACP）發(fā)表的2型糖尿病口服降糖藥物治療指南推薦：飲食、運動及減重不能使血糖獲得良好控制時，應(yīng)該開始應(yīng)用口服降糖藥物；二甲雙胍可作為絕大多數(shù)2型糖尿病患者的初始一線治療藥物；在飲食、運動及減重基礎(chǔ)上應(yīng)用二甲雙胍仍然不能使血糖獲得良好控制者，應(yīng)該增加第二種口服降糖藥物。美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（AACE）和美國內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會（ACE）與ACP的推薦指南一致，均將SUs作為第三線或第四線的降糖藥物，而ADA指南和ADA/EASD共識卻與之存在較大差別。ADA指南和ADA/EASD共識將SUs作為第二線的降糖藥物，因為SUs能夠有效地降低空腹及餐后血糖，并且廉價，而其它降糖藥物如TZDs可增加心肌梗死和心衰的風(fēng)險，且價格昂貴。

    除了上述低血糖和心血管事件安全性問題，SUs的主要不良反應(yīng)還有體重增加，SUs起始治療后，平均體重增加1～4 kg。ACCORD臨床試驗顯示，應(yīng)用SUs很多年后才出現(xiàn)體重增加。選擇合適的患者應(yīng)用SUs可減少低血糖、避免體重增加及心血管事件發(fā)生。腎功能不全的2型糖尿病患者應(yīng)盡可能少應(yīng)用長效類SUs；肥胖的2型糖尿病患者也應(yīng)該少選擇SUs；老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類SUs（如格列吡嗪、格列喹酮）；輕、中度腎功能不全的患者可以選用格列喹酮；病程較長且空腹血糖較高的2型糖尿病患者可選用中、長效SUs類藥物；不伴有冠心病的患者，常用的SUs均可以選擇，但是劑量不應(yīng)過高，格列苯脲的劑量不宜超過10 mg/d；合并冠心病或心肌缺血的患者則可選擇格列美脲、格列齊特及格列吡嗪；如果出現(xiàn)較嚴(yán)重的心肌缺血，則應(yīng)選擇胰島素；如果合并急性心肌梗死，也應(yīng)選擇胰島素治療。

    綜上所述，SUs是一類臨床應(yīng)用歷史悠久的口服降糖藥，其臨床療效肯定，副作用明確。不同SUs作用于不同的SURs亞型，而且SUs對于胰島b細胞凋亡的作用也存在一定差異。肥胖的2型糖尿病患者盡量少用SUs。只要悉心選擇合適的患者，SUs的低血糖發(fā)生率仍是較低的，只有與其它口服降糖藥如二甲雙胍、a-糖苷酶抑制劑、TZDs及胰島素聯(lián)合應(yīng)用時，SUs才可能引起嚴(yán)重低血糖。在關(guān)注SUs的心血管安全性時，更應(yīng)該關(guān)注嚴(yán)重低血糖。新型口服降糖藥可能出現(xiàn)新的尚未預(yù)知的不良反應(yīng)。因此，目前是考慮如何選擇最適合SUs治療的2型糖尿病患者的時機，而不是考慮放棄SUs的時機。