環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）為11個氨基酸組成的環(huán)形多肽，是從土壤霉菌種分離出來的一種強(qiáng)效、選擇性高的免疫抑制劑。CsA廣泛用于器官移植及免疫性疾病的治療，近年來已被廣泛用于治療難治性腎病綜合征和其他腎臟疾病。與其他免疫抑制劑相比，CsA的突出優(yōu)點(diǎn)在于選擇性地作用于T淋巴細(xì)胞，并不影響骨髓中的粒系和紅系細(xì)胞。對部分傳統(tǒng)免疫抑制劑治療抵抗、依賴、甚至無效的腎病綜合征患者，CsA仍然有效。

    1976年瑞士山德士藥廠首次發(fā)現(xiàn)并報道它具有免疫抑制作用。同年，英國劍橋的R. Calne在動物的器官移植方面證實(shí)CsA具有令人驚奇的效果，并于1978年成功地將CsA用于臨床腎臟移植和骨髓移植。1985年CsA被應(yīng)用于治療兒童難治性腎病綜合征，其后陸續(xù)應(yīng)用于治療多種腎小球疾病和自身免疫性疾病，并取得了良好的療效。

    CsA的作用機(jī)理分為免疫介導(dǎo)和非免疫介導(dǎo)兩方面。CsA的免疫抑制作用機(jī)制：CsA與T淋巴細(xì)胞膜上的高親和力受體蛋白結(jié)合，并被動彌散通過細(xì)胞膜，在分子水平上干擾轉(zhuǎn)錄因子與IL-2助催化劑的結(jié)合，抑制IL-2mRNA的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制IL-2的生成及其受體的表達(dá)，使細(xì)胞毒T細(xì)胞的聚集作用減弱，從而減少其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生與聚集，使炎癥反應(yīng)減輕或消失。其非免疫介導(dǎo)的機(jī)制為減少腎血流量，降低腎小球?yàn)V過壓。

    一、環(huán)孢素A應(yīng)用于治療原發(fā)病腎病綜合征

    CsA是治療原發(fā)性腎病綜合征的二線藥物，主要用于難治性腎病綜合征或?qū)δI上腺皮質(zhì)激素有效而副作用較大者。對兒童原發(fā)性腎病綜合征或?qū)δI上腺皮質(zhì)激素有顧慮者也可作為一線藥物。CsA治療原發(fā)性腎病綜合征有一定療效，但對于治療前已有SCr升高者，或（和）腎活檢有明顯間質(zhì)小管病變者應(yīng)慎用。對CsA過敏者及小于1歲兒童禁用。

    難治性腎病綜合征是指腎上腺皮質(zhì)激素依賴、抵抗和經(jīng)常復(fù)發(fā)的腎病綜合征。腎上腺皮質(zhì)激素抵抗：使用潑尼松1mg/kg/d，8周后不緩解。腎上腺皮質(zhì)激素依賴：在最初緩解后于減量過程中復(fù)發(fā)或停藥兩周后復(fù)發(fā)。經(jīng)常復(fù)發(fā)：最初緩解后6個月復(fù)發(fā)兩次，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次。

    1.微小病變性腎病（MCD）

    對于難治性MCD，應(yīng)用CsA常有效，副作用較少。腎上腺皮質(zhì)激素依賴者，使用CsA后大部分病例可取得完全或部分緩解。而腎上腺皮質(zhì)激素抵抗者也有部分取得部分或完全緩解。CsA與潑尼松0.5mg/kg/d合用，可顯著提高緩解率。對接受CsA治療的MCD患者，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。長期使用CsA治療（超過1年以上者），必要時可重復(fù)腎活檢以檢測有無腎毒性的組織學(xué)證據(jù)。

    2.局灶階段性腎小球硬化（FSGS）

    CsA可用于治療FSGS導(dǎo)致的難治性腎病綜合征。對腎上腺皮質(zhì)激素依賴者，使用CsA療效較好，對腎上腺皮質(zhì)激素抵抗者單用CsA則療效較差。若與潑尼松0.5mg/kg/d合用，則可顯著提高療效。

    3.膜性腎?。∕N）

    MN是臨床上治療較困難的一組病例。CsA是MN治療的選擇藥物之一。可在其它藥物治療無效時使用，也可作為MN治療的初始治療。

    4.IgA及非IgA系膜增殖性腎小球腎炎

    對于腎活檢提示為組織學(xué)病變輕微的IgA及非IgA系膜增殖性腎小球腎炎，如果腎上腺皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療失敗，可使用CsA治療。

    二、環(huán)孢素A應(yīng)用于治療狼瘡性腎炎

    CsA治療狼瘡性腎炎有效，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼瘡性腎炎患者，CsA與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用可顯著減少蛋白尿。長期療效及安全性有待嚴(yán)格的臨床對照研究和隨訪。

    三、環(huán)孢素A用量和濃度監(jiān)測

    1.CsA治療腎病綜合征時，成人起始劑量一般為4～5mg/kg/d。兒童起始劑量為150mg/m2/d，最大劑量不超過200mg/m2/d。治療前SCr已不正常者，若認(rèn)為需要使用時，起始治療劑量應(yīng)為2.5mg/kg/d或以下。使用CsA時若SCr較基礎(chǔ)值升高30%，則應(yīng)考慮減量（每次調(diào)整0.5～1.0mg/kg/d）。
    2.應(yīng)綜合考慮使用藥物劑量與血藥濃度兩個參數(shù)指導(dǎo)劑量調(diào)整，成人5mg/kd/d，兒童200mg/m2/d時，即使血藥濃度低，增加CsA劑量也會增加毒性。CsA血藥濃度在正常范圍內(nèi)并不能排除發(fā)生腎毒性的可能。
    3.使用CsA時，應(yīng)調(diào)整血膽固醇在6.5mmol/L以下，膽固醇水平正常時，CsA用量為4～5mg/kg/d，血膽固醇在7.8mmol/L時，則很難達(dá)到有效組織濃度。
    4.CsA治療腎病綜合征時療程為3～6個月，少數(shù)患者可用小劑量（≤3mg/kg/d）CsA長期維持，CsA治療腎病綜合征時可有治療后效應(yīng)（停藥或減量后出現(xiàn)的療效）。

    四、聯(lián)合用藥

    由于單用CsA治療后復(fù)發(fā)率高，臨床常需聯(lián)合用藥。與腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑聯(lián)合使用，可提高CsA的臨床療效。
    1.與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，即使是小劑量（一般潑尼松0.5mg/kg/d，成人30mg/d）也可增加對治療的敏感性。
    2.CsA也可與其他免疫抑制劑合用，但要減少其它免疫抑制劑的劑量，并嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)。
    3.CsA與小劑量他汀類藥物合用是安全的。某些藥物如紅霉素、新一代的二氫吡啶類鈣離子拮抗劑等會增加CsA濃度。但鈣離子拮抗劑雖可使CsA濃度升高，但不會增加CsA的腎毒性，且可減少CsA的用量。

    五、環(huán)孢素A的不良反應(yīng)

    1.腎臟不良反應(yīng)：

    CsA治療中最重要的問題是其腎毒性，CsA可引起腎小管間質(zhì)及腎血管的結(jié)構(gòu)和功能改變，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化、血管鈣化、腎小球硬化等，即使CsA血清濃度正常也可發(fā)生上述改變。CsA急性腎毒性與腎血流量的下降有關(guān)，這種功能性的腎毒性通常不會引起永久性的腎損害。急性CsA腎毒性多呈劑量依賴性，CsA減量或停用后可以恢復(fù)。慢性CsA腎毒性是CsA治療的主要不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腎內(nèi)小血管硬化和條索狀的間質(zhì)纖維化。

    2.肝臟不良反應(yīng)：

    CsA致肝損害的發(fā)生率為5%～10%，多發(fā)生在用藥3個月內(nèi)。

    3.環(huán)孢素相關(guān)性高血壓：

    使用CsA過程中10%～14%患者可發(fā)生高血壓，原無高血壓者用藥后血壓升高超出正常范圍，或是用CsA前，原降壓藥可控制的血壓，使用CsA后變?yōu)椴豢煽刂?。一般加用降壓藥或調(diào)整降壓藥劑量后，CsA導(dǎo)致的高血壓可控制。

    4.其它不良反應(yīng)：

    包括胃腸道不適及腹瀉，高尿酸血癥及痛風(fēng)，血糖升高（少于2%），多毛，齒齦增生，震顫，感染等，長期使用有引起腫瘤的報道。
    對腎功能不全、嚴(yán)重高血壓或有明顯腎間質(zhì)小管損傷者，應(yīng)用CsA要慎重。有尚未控制的感染或惡性腫瘤的患者不宜使用CsA。長期使用CsA應(yīng)注意監(jiān)測肝腎功能和血藥濃度。