社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）一直是人類生命的巨大威脅，雖然呼吸道疾病診斷手段和病原體檢測方法不斷進展，高效抗生素不斷問世，由于引發(fā)和加重肺病易感因素增加，使得肺炎雖然是常見病，但問題卻非常嚴峻。臨床試驗顯示，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治愈率接近80%，但不超過90%，死亡率在4%～14%之間，近幾十年來無明顯變化。

    社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療強調(diào)“適宜時間”即就診后盡快（6h內(nèi)）接受抗感染治療，而不等病原體檢驗結(jié)果，先進行的經(jīng)驗治療對大部分患者是有效的，然而在住院患者還有約10%～25%預期時間內(nèi)無好轉(zhuǎn)，另有10%的患者發(fā)展為重癥肺炎，成為臨床診療中的重點和難點。治療無效的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）病例，引起多數(shù)學者的關(guān)注，提出無反應肺炎（nonresponding pneumonia）或慢反應肺炎（slow responding pneumonia）以及進展性肺炎（progressive pneumonia）的新概念，本文就近年有關(guān)社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效的常見原因的研究結(jié)果綜述如下。

    1 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效的概念

    1.1 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效的發(fā)生率和定義

    在一項社區(qū)獲得性肺炎（CAP）住院患者大規(guī)模前瞻性研究中，將治療無效定義為經(jīng)過48～72h經(jīng)驗治療后無反應或臨床惡化，需要調(diào)整抗生素治療，或需要進一步檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有6%早期治療無效；在Arancibia等的研究中，將治療無效分為無反應性肺炎和進展性肺炎，前者定義為經(jīng)驗治療72h后發(fā)熱（T>38℃）或臨床癥狀（不適、咳嗽、咳痰）持續(xù)存在，后者定義為經(jīng)驗治療72h后出現(xiàn)臨床惡化，發(fā)展為急性呼吸衰竭需要通氣支持或出現(xiàn)膿毒休克，結(jié)果約11%出現(xiàn)治療無效；門診患者的發(fā)生率要低一些，據(jù)Malcolm和Marrie的報道，門診患者3周內(nèi)住院率為2.2%;由于對治療無效的定義不同，也有報道門診患者30天內(nèi)住院率為7%的。美國胸科協(xié)會認為出現(xiàn)下列情況應考慮治療無效：經(jīng)驗治療24h后臨床情況惡化；72h內(nèi)臨床情況仍不穩(wěn)定；到第7天臨床癥狀無改善，仍持續(xù)發(fā)熱。在我國，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療指南規(guī)定治療無效為初始治療72h后癥狀無改善或一度改善復又惡化。有的文獻將治療無效分為無反應肺炎或慢反應肺炎、進展性肺炎，現(xiàn)統(tǒng)稱為治療無效性肺炎。

    1.2 治療無效性肺炎與肺炎X線延遲吸收的區(qū)別

    雖然經(jīng)24h治療后臨床癥狀惡化伴影像學病灶進展>50%即為治療無效性肺炎，但是影像學改變常落后于臨床變化，也難以通過影像學判斷臨床情況是否改善。因此，影像學惡化并不是治療無效的唯一指標。在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的常見病因中，肺炎鏈球菌和軍團菌最容易出現(xiàn)持續(xù)浸潤，尤其是在老年患者，在軍團菌感染的患者中，有50%以上病例臨床改善時卻出現(xiàn)影像學惡化或并發(fā)胸腔積液。據(jù)資料統(tǒng)計，肺炎的完全吸收50%在2周左右，66.7%在4周左右。沒有臨床癥狀惡化的X線延遲吸收，這并不意味治療無效。

    2 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效的原因

    2.1 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效和宿主因素

    分析社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效時，高齡、基礎(chǔ)病、肺炎危險度分層以及是否出現(xiàn)肺炎相關(guān)并發(fā)癥（如膿胸、遷徙性病灶）都是要考慮在內(nèi)的因素，其中高齡和基礎(chǔ)病是影響肺炎吸收的2個主要原因。高齡患者可能由于無效咳嗽增加，肺彈性下降，膈肌變得扁平，功能殘氣量增加，纖毛清除功能降低，以及IL-1、IL-2、IgM水平下降影響肺炎吸收[9]。在老年人肺炎球菌感染有更高的死亡率，社區(qū)診所中達24.1%，住院患者達38%;另一方面是否合并基礎(chǔ)?。ㄈ纾盒乃ァ⑻悄虿?、慢性阻塞性肺疾病、腎衰、腦血管疾病、肝臟疾病、急慢性酒精中毒、接受皮質(zhì)醇激素治療、免疫受損者、惡性疾病等）也與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的死亡率密切相關(guān)。其他如吸煙、反復感染等均使纖毛清除功能降低而影響肺炎吸收，導致社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效。

    2.2 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效和病原體相關(guān)因素

    一般認為是細菌耐藥、不常見病原菌感染、混合感染這三方面原因，目前治療無效社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的病原體資料尚沒有建立完善。Genne在Medline搜索1990～1997年關(guān)于社區(qū)獲得性肺炎（CAP）臨床試驗的英文和法文文獻，統(tǒng)計出包括3048例患者的82個臨床試驗，治療無效的有479例（16%），50%以上治療無效的原因無法明確，僅有28例（6%）是由細菌耐藥引起。在Arancibia等對444例社區(qū)獲得性肺炎（CAP）的研究中，出現(xiàn)治療無效的有49例。筆者將有效痰、血培養(yǎng)標本、胸腔積液、經(jīng)皮肺活檢組織物以及稀釋和未經(jīng)稀釋人工氣道吸引標本（TBAS）、防污染毛刷樣本（PSB）、支氣管肺泡灌洗液（BALF）標本分別置于血瓊脂平板、CDC培養(yǎng)基、沙氏培養(yǎng)基進行培養(yǎng)，又將未經(jīng)稀釋PSB及BALF標本置于木炭酵母抽提液浸膏培養(yǎng)，微生物的鑒別和藥敏試驗均依據(jù)標準方法進行，同時有尿抗原檢測和血清抗體檢測，從而分析社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效的病因。結(jié)果感染所占比例最高，為59%，有5例為一種以上病原體的混合感染；非感染性疾病占18%;診斷不明的占22%。其中原發(fā)感染的病原體包括米勒鏈球菌1例，肺炎支原體有2例，克雷伯桿菌1例，結(jié)核分枝桿菌3例，莢膜組織胞漿菌2例，星狀諾卡菌1例；明確的持續(xù)感染包括2例肺炎鏈球菌，1例凝固酶陰性葡萄球菌，3例銅綠假單胞菌。在經(jīng)驗治療抗生素覆蓋之內(nèi)病原體的僅占少數(shù)。

    據(jù)Roson報道的一項1383例無免疫功能受損的社區(qū)獲得性肺炎（CAP）成年住院患者參與的，分析早期治療無效的前瞻性研究，在81例早期治療無效的患者中，病原體不明的占32%，肺炎鏈球菌占22%，軍團菌占21%。研究者認為早期治療無效與高風險性肺炎（肺炎嚴重程度評分>90分），多葉浸潤、軍團菌肺炎、革蘭陰性桿菌肺炎、不適當?shù)目股刂委熡嘘P(guān)。而抗生素耐藥、不常見的病原體感染、出現(xiàn)肺炎并發(fā)癥（原發(fā)病灶的擴展或感染向全身擴散等）、藥物副作用在早期治療無效中僅占一小部分，本研究顯示聯(lián)合使用抗生素的病例治療無效比例反而更高一些。

    不常見的病原體感染通常在治療無效后才會考慮到，慢性肺疾病的患者，以及伴有免疫損害（如AIDS）、接受化療或抗腫瘤治療的患者，可能會有結(jié)核分枝桿菌、地方真菌感染，在沒有病原學依據(jù)進行經(jīng)驗治療時很容易漏掉。紅霉素對結(jié)核分枝桿菌具有一定的敏感性，因此在治療初期具有一定反應，但后來就會出現(xiàn)臨床情況的反復或惡化。氟喹諾酮類藥物也會有類似情況，這種治療不僅出現(xiàn)臨床無效，還會誘發(fā)抗生素耐藥。在我國結(jié)核分枝桿菌感染人數(shù)多，在未能鑒別為肺炎或結(jié)核的病例，不宜單獨使用這類藥物。其他不常見的病原體還有新型隱球菌、組織胞漿菌、放線菌、卡氏孢子蟲、肺囊蟲等。

    2.3 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效和抗生素耐藥相關(guān)因素

    近年來，抗生素耐藥率不斷提高，目前主要集中在肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、革蘭陰性腸桿菌屬和革蘭陽性腸球菌屬上，其中肺炎鏈球菌是社區(qū)獲得性肺炎（CAP）最常見的病原之一，世界各地不斷分離出耐青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類的肺炎鏈球菌，那么這些耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRSP）對β-內(nèi)酰胺類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類及多西環(huán)素等多重耐藥的肺炎鏈球菌（DRSP）、氟喹諾酮類耐藥的肺炎鏈球菌（FQRSP）產(chǎn)生是否引起社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效的增加呢

    目前抗生素耐藥與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）發(fā)病率、死亡率的關(guān)系仍存在爭議。多篇報道提出PRSP感染，社區(qū)獲得性肺炎（CAP）出現(xiàn)并發(fā)癥和菌血癥的比例升高。Feikin等研究中排除前4天內(nèi)死亡的病例后，發(fā)現(xiàn)在PRSP組，即最小抑菌濃度（MIC）≥4μg/ml的死亡率顯著升高。Turett等的研究也發(fā)現(xiàn)PRSP與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）死亡率升高有關(guān)。然而這些研究并不能論證青霉素敏感的肺炎鏈球菌（PSSP）和PRSP感染的臨床表現(xiàn)區(qū)分，尤其在肺炎危險性分層，并且β-內(nèi)酰胺類藥物治療肺炎球菌感染（不包括腦膜炎）失敗的報道并不多。很多研究者仍質(zhì)疑PRSP感染和非PRSP感染（腦膜炎除外）與臨床表現(xiàn)是否具有關(guān)聯(lián)。雖然多數(shù)臨床醫(yī)生在分析治療無效的原因時，通常的反應是調(diào)整抗生素，認為抗生素不足量或不適當，就換一種更廣譜的抗生素或是聯(lián)合另一類抗生素，實際上，這種做法到目前為止仍缺乏理論依據(jù)和文獻支持。Yu VL等在一項884例肺炎鏈球菌菌血癥住院患者的國際臨床研究中，發(fā)現(xiàn)無論PRSP組還是PSSP組退熱所需的時間及出現(xiàn)化膿性并發(fā)癥的時間都與β-內(nèi)酰胺類抗生素的使用無關(guān)。對明確肺炎鏈球菌引起的肺炎，除非高耐株，青霉素仍可作為首選。

    多數(shù)指南都推薦大環(huán)內(nèi)酯類為社區(qū)獲得性肺炎（CAP）一線治療，但是在歐洲和亞洲的一些地區(qū)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高達50%以上，藥物監(jiān)測研究認為其耐藥率仍在繼續(xù)升高。而在總結(jié)其治療無效的情況時，并沒有治療無效率的相應升高。但治療中對臨床痰檢分離出的耐藥菌株還是要充分重視，Lynch JP III等的研究顯示不論是哪一種耐藥機制（如外流機制、甲基化酶機制），大環(huán)內(nèi)酯類治療中細菌突變更可能發(fā)生于感染大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的肺炎球菌患者中。由于大環(huán)內(nèi)酯類在肺泡分布濃度高，Klugman認為在預測大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與臨床的關(guān)聯(lián)時，MIC比耐藥基因的出現(xiàn)更為重要，出現(xiàn)低水平耐藥時（MIC<8μg/mL）患者對大環(huán)內(nèi)酯類治療仍有反應。

    肺炎鏈球菌耐喹諾酮類與耐青霉素的方式不同，對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌約20%對喹諾酮類耐藥。新喹諾酮類藥物如莫昔沙星、加替沙星、吉米沙星等對PRSP的MIC水平較低，在PRSP高度流行的地區(qū)，最新的治療指南是選擇新喹諾酮類藥物。近年來，中國內(nèi)地、香港和加拿大曾報道FQRSP，喹諾酮類藥物耐藥問題在我國尤為突出，提示該藥物在醫(yī)療或其他方面有過度之嫌，多數(shù)專家建議不要隨意擴大應用范圍。將其作為單一用藥治療有活動性結(jié)核的患者會增加FQRSP出現(xiàn)的可能性。還沒有相關(guān)報道提出在使用大環(huán)內(nèi)酯類和大環(huán)內(nèi)酯類與喹諾酮類聯(lián)合治療肺炎鏈球菌感染期間或治療后，出現(xiàn)對奎奴普丁/類達福普?。╭uinupristin-dalfopristin）和泰利霉素（telithromycin）耐藥。

    2.4 非感染性因素

    一些累及肺實質(zhì)與社區(qū)獲得性肺炎（CAP）相似的疾病可能也會表現(xiàn)為肺部影像學浸潤，發(fā)熱、咳嗽，被誤診為社區(qū)獲得性肺炎（CAP），而導致治療失敗的假象，這組疾病包括：腫瘤、肺出血、肺栓塞、特發(fā)性阻塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）、Wegener's肉芽腫、過敏性肺泡炎、急性白血病、急、慢性嗜酸粒細胞肺炎、狼瘡性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎、藥物引起的肺浸潤、職業(yè)因素引起的肺疾?。ㄎ胗袡C或無機粉塵）等。Alves dos Santos等鑒別16例懷疑為社區(qū)獲得性肺炎（CAP）而治療無效的住院患者，發(fā)現(xiàn)8例為非感染性疾??；在Arancibia等的研究中約占18%。非感染性疾病的發(fā)生率資料也尚未很好建立。

    3 分析社區(qū)獲得性肺炎（CAP）治療無效原因的思路

    對于開始診斷為社區(qū)獲得性肺炎（CAP），而經(jīng)驗治療失敗后，對患者應進行臨床重新評價，首先排除引起可能類似癥狀的其他非感染性疾病，在確定由感染引起肺炎的情況下，再分別從上述幾個方面分析。應特別注意流行病學資料和危險因素分析，以了解有無少見病原體感染或高耐藥細菌感染的可能。治療失敗最多的表現(xiàn)是積膿和發(fā)熱，或兩者都有，要在調(diào)整抗生素之前，對懷疑者應進行微生物學的檢測，如有效痰檢、尿抗原檢測、血培養(yǎng)和血清抗體測定；反復檢查是否有胸腔積液的出現(xiàn)，盡量增加診斷性胸穿的機會；近年來，纖支鏡為臨床診療提供了更多可靠的資料，BALF和PSB所取樣本陽性率都高于痰培養(yǎng)，纖支鏡肺活檢對非感染性疾病診斷意義大；影像學方面檢查在明確感染或阻塞部位以及肺膿腫、肺外感染的判斷上有重要作用，對某些非感染性疾病的診斷（BOOP）高分辨CT可替代肺活檢；開胸肺活檢在診斷非感染性疾病、少見病原體感染、慢性感染（如結(jié)核，真菌等）是最具有價值的，在社區(qū)獲得性肺炎（CAP）其他治療失敗原因方面還很少采用。

    4 總結(jié)

    經(jīng)驗用藥治療社區(qū)獲得性肺炎（CAP），治療無效時，可能出現(xiàn)感染向周圍或遠處遷徙，發(fā)展為進展性肺炎，導致住院時間延長，死亡率升高，提高對治療無效原因的認識就能改善治療的轉(zhuǎn)歸，減少醫(yī)療費用。年齡和基礎(chǔ)疾病是治療失敗中最主要的影響因素，其他常見原因有重癥感染、抗生素耐藥、誤診等，臨床應密切觀察治療失敗患者的反應，并積極采取進一步措施尋找治療失敗的原因。