冠心病是本世紀(jì)最影響人類健康的疾病之一，其發(fā)病率之高、后果之嚴(yán)重眾所周知，在生活水平快速提高的中國(guó)，這種特點(diǎn)表現(xiàn)更為突出。1999年美國(guó)心臟學(xué)會(huì) （AHA）提出“糖尿病是一種心血管病”。AHA已正式將糖尿病列為冠心病的主要危險(xiǎn)因素，與血脂異常、高血壓、吸煙等并列。歐洲和中國(guó)調(diào)查結(jié)果表明，冠心病患者伴有糖代謝異常的比例高達(dá)70％以上，提示我們應(yīng)該重視冠心病合并糖尿病患者的血糖控制和管理，而急性冠脈綜合征作為冠心病中的急癥和重癥，優(yōu)化血糖管理策略尤為重要。

    高血糖和ACS關(guān)系回顧性最大的研究心血管協(xié)作項(xiàng)目（the cooperative cardiovascular project）是迄今為止最大規(guī)模的回顧性研究，它分析了141 680 例老年急性心?；颊叩霓D(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示，根據(jù)高血糖程度的不同，30d病死率分別顯著增加了13％-77％，1年死亡率則分別增加了7％-46％。隨著血糖水平升高，還可以觀察到短期和長(zhǎng)期病死率的高風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在。Bhdriraju等觀察了OPUS-TIMI 16研究中9020例ACS患者入院時(shí)血糖與長(zhǎng)期死亡率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)高血糖患者腦鈉肽和肌鈣蛋白水平也較高，高血糖與10個(gè)月時(shí)的死亡率明顯相關(guān)。但是急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化降糖需要達(dá)到何種目標(biāo)，強(qiáng)化降糖還是傳統(tǒng)治療，能否降低ACS患者病死率，以下就相關(guān)研究進(jìn)行探討。

    在DIGAMI-1研究中，將糖尿病患者及入院時(shí)血糖大于11mmol/L的ACS 患者隨機(jī)分為給予強(qiáng)化胰島素治療或傳統(tǒng)治療兩組，住院期間平均血糖在強(qiáng)化治療組為 9.5mmol/L，傳統(tǒng)治療組為11.6mmol/L。在平均3.4年的隨訪中，強(qiáng)化治療組的病死率減少25％。DIGAMI-2研究在瑞典、挪威、芬蘭、荷蘭、中國(guó)香港的48家醫(yī)院進(jìn)行，共1253例2型糖尿病患者入選（平均年齡68歲，男性占67％），隨機(jī)分成3個(gè)治療組，分別為：短期胰島素-葡萄糖輸注＋長(zhǎng)期胰島素治療（474例）；短期胰島素- 葡萄糖輸注后給予常規(guī)降血糖治療（473例）；遵循常規(guī)治療方案（306例），隨訪（1.94±1.03）年。DIGAMI 2研究提示，血糖水平是糖尿病患者并發(fā)心梗長(zhǎng)期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，空腹血糖每增加3mmol/L，死亡率增加20％，糖尿病合并心梗患者要降低病死率，關(guān)鍵不在于給予胰島素治療的方式和方法，而在于血糖水平是否下降。

    HI-5研究首次納入了既往沒(méi)有診斷糖尿病的高血糖AMI患者，強(qiáng)化治療組接受靜脈胰島素治療，對(duì)照組接受基礎(chǔ)糖尿病藥物治療，包括皮下注射胰島素，244例患者住院3個(gè)月及6個(gè)月，兩組病死率無(wú)明顯差異。然而強(qiáng)化治療組住院期間心肌梗死后，心力衰竭及3個(gè)月心肌梗死再發(fā)率明顯下降（絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別下降10％和 3.7％）。

    DIGAMI研究和HI-5研究表明，ACS合并高血糖患者的胰島素強(qiáng)化治療提高近期和遠(yuǎn)期預(yù)后，而DIGAMI-2研究表明不同的血糖控制方法對(duì)高血糖急性心肌梗死患者預(yù)后的影響無(wú)明顯差異。

    ACCORD試驗(yàn)是由美國(guó)國(guó)家心臟、肺和血液研究所（NHLBI）、**衛(wèi)生研究院 （NIH）資助，**糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）提供研究附加支持的一項(xiàng)大型臨床研究，分為降壓組、降脂組與降糖組三部分。其降糖組研究旨在評(píng)估對(duì)2 型糖尿病患者強(qiáng)化血糖控制（糖化血紅蛋白<6％）是否比標(biāo)準(zhǔn)血糖控制（7.0-7.9％）更大程度的減少心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生。共入選10251例高危中老年 2型糖尿病患者。原計(jì)劃隨訪5年，平均隨訪至4年時(shí)，強(qiáng)化血糖控制組患者糖化血紅蛋白平均達(dá)到6.4％，標(biāo)準(zhǔn)治療組平均為7.5％。然而，強(qiáng)化血糖控制組每年每 1000例患者比標(biāo)準(zhǔn)治療組卻多發(fā)生3次死亡事件，因此研究組織者決定提前終止降糖組試驗(yàn)。本研究提示對(duì)于高危心血管病患者，過(guò)于激進(jìn)的降糖治療對(duì)患者心血管預(yù)后不僅無(wú)益，反而有害。

    ACCORD研究發(fā)人深省，但同時(shí)ADVANCE研究卻給人們帶來(lái)了欣喜。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）第68屆年會(huì)上公布了由20個(gè)國(guó)家、11140例2型糖尿病患者參加的、迄今為止規(guī)模最大的糖尿病治療研究——ADVANCE研究。該研究共入選11140例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)血糖控制組與強(qiáng)化血糖控制組（HbAlc目標(biāo)值≤6.5％），旨在評(píng)估強(qiáng)化血糖控制對(duì)糖尿患者血管并發(fā)癥的影響。其主要終點(diǎn)為主要大血管并發(fā)癥與主要微血管并發(fā)癥的復(fù)合終點(diǎn)。強(qiáng)化血糖控制組微血管事件（主要是腎臟事件）顯著降低，但大血管事件并未顯著減少。兩組間總死亡率相似，心肌梗死發(fā)生率亦相似，但強(qiáng)化血糖控制組患者任何原因住院的風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率均顯著增加。ACCORD和ADVANCE研究得出不同的結(jié)果，兩個(gè)研究很重要的差異是治療藥物和治療方案的差異，同時(shí)另一個(gè)不同點(diǎn)是HbA1c目標(biāo)值、降幅和降速的差異，ADVANCE 研究采用了比較保守的HbA1c目標(biāo)值6.5％，而ACCORD研究采用6％。ACCORD研究強(qiáng)化降糖組HbA1c降幅高達(dá)1.8％，而ADVANCE研究強(qiáng)化降糖組HbA1c降幅為0.9％，前者降幅是后者的兩倍。另外ADVANCE研究詳細(xì)制定了HbA1c逐漸減低的方案，血糖控制分階段進(jìn)行，而ACCORD研究要求血糖控制越快越好。而血糖逐漸降低也有利于改善心血管事件的發(fā)生。ACCORD研究和ADVANCE研究提示，血糖控制并非越低越好、越快越好。

    VADT研究共入選1791例受試者，隨機(jī)分為強(qiáng)化降糖組（HbAlc目標(biāo)值<6.0％）與標(biāo)準(zhǔn)治療組（HbAlc目標(biāo)值8.0％～9.0％），平均隨訪6.25年。主要終點(diǎn)為由大血管事件組成的復(fù)合終點(diǎn)（包括心肌梗死、卒中或心血管死亡等）。結(jié)果顯示，兩組間各種主要終點(diǎn)事件發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。該研究出現(xiàn)陰性結(jié)果的原因可能與研究時(shí)間不夠長(zhǎng)，未能觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變化，對(duì)血脂、血壓、抗凝等心血管危險(xiǎn)因素的充分干預(yù)，使心血管風(fēng)險(xiǎn)充分降低，掩蓋了降低血糖帶來(lái)的益處。 眾所周知，高血糖是心血管預(yù)后的危險(xiǎn)因素，但對(duì)于血糖多高算是有危害以及是否低血糖對(duì)冠心病住院患者有危害目前未見(jiàn)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。Kosiborod M等研究表明：低血糖是需要警惕的，而且危害不小于高血糖。研究納入16871名因急性心肌梗死住院的患者，按照有無(wú)糖尿病史分為兩組，統(tǒng)計(jì)三個(gè)時(shí)間窗內(nèi)（入院24小時(shí)，48小時(shí)，整個(gè)住院事件）每例患者的平均血糖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均血糖 ≥120mg/dL（6.7mmol/L）開(kāi)始，每增加10mg/dL ，死亡率就隨之而增加，OR=1.8 P=0.003; 當(dāng)血糖降低至70 mg/dL（3.9mmol/L）時(shí)，死亡率也逐漸升高，OR=6.4 p=0.01。因此低血糖和高血糖均是冠心病預(yù)后的預(yù)示因子，而低血糖更為危險(xiǎn)，其閾值可能為3.9mmol/L。

    2008年AHA對(duì)ACS合并高血糖患者提出以下重要建議：
    1、懷疑和確診ACS患者，入院時(shí)必須進(jìn)行血糖水平的實(shí)驗(yàn)室檢查（證據(jù)水平A）。
    2、合并ACS的ICU住院患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖水平（證據(jù)水平B）。在進(jìn)一步的證據(jù)獲得之前，正常血糖值可以作為參考目標(biāo)值（建議血漿血糖值為90mg/dL至140mg/dL），盡量避免低血糖（證據(jù)水平C）。
    3、在ICU住院患者中，靜脈注射胰島素是當(dāng)前最有效的控制血糖的手段。在治療時(shí)，應(yīng)該避免低血糖。
    4、血糖控制盡早進(jìn)行，不論是否進(jìn)行挽救生命或證據(jù)支持的治療（證據(jù)水平C）。
    5、在非ICU住院患者中，使用皮下注射胰島素治療，維持血漿血糖水平小于180mg/dL（證據(jù)水平 C）。
    6、既往沒(méi)有糖尿病的高血糖ACS患者應(yīng)該進(jìn)一步評(píng)價(jià)代謝狀況（最好在出院前完成），包括空腹血糖和HbA1C，部分患者應(yīng)在出院后行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)（證據(jù)水平B）。
    7、出院前，對(duì)既往存在糖尿病的、新診斷糖尿病的或胰島素抵抗的患者制定出理想的出院后血糖控制指標(biāo)（證據(jù)水平C）。

    根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)和建議，我們得到如下啟示：
    1、高血糖是ACS患者常見(jiàn)的伴隨情況，且和預(yù)后不良關(guān)系密切；
    2、治療和控制ACS患者血糖有助于降低死亡率；
    3、血糖控制目標(biāo)值為獲益和潛在安全性的平衡點(diǎn)，并非越低越好，越快越好；
    4、低血糖是需要警惕的，而且危害不小于高血糖；
    5、嚴(yán)格控制血糖是基礎(chǔ)之一，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)降壓、他汀藥物調(diào)脂、阿司匹林抗血小板、戒煙、改善生活方式等綜合干預(yù)措施。（吉林大學(xué)第二醫(yī)院 作者：劉斌）