腦卒中是目前嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血漿中同型半胱氨酸（Hcy）升高與心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病等多種疾病息息相關(guān)。對(duì)于腦卒中來說，高Hcy血癥是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文通過對(duì)Hcy的代謝途徑和相關(guān)基因影響的分析，并基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)高Hcy血癥患者的卒中預(yù)防策略進(jìn)行了探討。

    近些年來，越來越多的研究資料表明，高Hcy血癥是腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高Hcy血癥可通過引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、刺激血管平滑肌增殖、增加血小板黏滯性、加速低密度脂蛋白氧化等，從而導(dǎo)致腦卒中的發(fā)生。

    TT型基因與腦卒中

    既然高Hcy血癥是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，那么降低血漿中的Hcy濃度是否可以預(yù)防腦卒中呢？2002年一項(xiàng)薈萃分析顯示，血漿Hcy降低3μmol/L，可降低24％的卒中發(fā)生。而美國(guó)和加拿大等國(guó)家在開始強(qiáng)制執(zhí)行谷類食物中葉酸強(qiáng)化之后，每年卒中死亡率較葉酸強(qiáng)化之前有了明顯降低。這說明通過葉酸強(qiáng)化降低Hcy水平能夠降低腦卒中死亡率。但遺憾的是，2010年一項(xiàng)納入13個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)39005例患者的薈萃分析顯示，葉酸補(bǔ)充對(duì)降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著益處。

    出現(xiàn)上述不同結(jié)論的可能原因之一是不同分析所納入的人群不同。2011年在《柳葉刀》（Lancet）雜志上發(fā)表的一項(xiàng)綜合遺傳學(xué)研究和隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，由于遺傳學(xué)上的差異，不同地區(qū)人群血漿Hcy水平差異很大。歐美人群血漿 Hcy的水平升高不十分明顯，對(duì)于這些人群適當(dāng)補(bǔ)充葉酸即可糾正其體內(nèi)Hcy的水平，從而降低腦卒中死亡率。而對(duì)于血漿Hcy水平很高的亞洲人群來說，例如我國(guó)人群，單純補(bǔ)充葉酸不足以糾正血漿中Hcy的高濃度狀態(tài)，因而腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)并未因服用葉酸而明顯減少。那么又是什么原因?qū)е挛覈?guó)和歐美人群血漿同型半胱氨酸的水平有著顯著差異呢？研究表明，造成這種現(xiàn)象的根本原因是我國(guó)人群中TT型基因的出現(xiàn)頻率高。

    TT型基因，即亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因第677位點(diǎn)上發(fā)生C→T突變，該突變使MTHFR對(duì)熱不穩(wěn)定，酶催化活性降低，使Hcy向蛋氨酸轉(zhuǎn)化受阻，體內(nèi) Hcy蓄積，進(jìn)而造成血漿中Hcy水平升高。攜帶MTHFR C677T基因型個(gè)體與正常人相比，血漿中Hcy的含量增加近一倍（18.1 μmol/L對(duì)11.6 μmol/L，P<0.05）（表）。而且研究顯示，MTHFR C667T TT基因型與腦卒中發(fā)生呈顯著正相關(guān)。

    TT型基因在中國(guó)人群中出現(xiàn)的幾率高達(dá)25％，而在北美（美國(guó)、加拿大）及歐洲多個(gè)國(guó)家，這一幾率約為12％左右。正是這種TT型基因出現(xiàn)幾率的增高，導(dǎo)致了約1/4的亞洲人群血漿Hcy的升高，且對(duì)食物添加葉酸不敏感，無法有效降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。那么，對(duì)于攜帶TT型基因的人群，如何降低其血漿Hcy的濃度、減小腦卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呢？

    同型半胱氨酸代謝與B族維生素

    Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸的代謝產(chǎn)物，在生物體內(nèi)由甲硫氨酸進(jìn)行轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)時(shí)脫甲基生成，即：S-腺苷甲硫氨酸→S-腺苷同型半胱氨酸，后者的SH基經(jīng)胱硫醚與絲氨酸的羥基交換，合成半胱氨酸。同時(shí)Hcy可由甘氨酸、甜菜堿、肌氨酸等甲基供體再度被甲基化而回到甲硫氨酸。

    蛋氨酸循環(huán)為機(jī)體合成多種生理活性物質(zhì)提供甲基，并參與蛋白質(zhì)的合成。由 Hcy的代謝流程不難看出，B族維生素（Vitamin, 以下簡(jiǎn)寫為Vit），包括Vit B6、 VitB12以及葉酸是Hcy代謝途徑的重要輔酶，對(duì)其代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。研究表明，除葉酸外，VitB6以及VitB12在Hcy的代謝中具有更重要的作用，VitB6和VitB12在血漿中的水平直接與Hcy呈負(fù)相關(guān)。有鑒于此，在出現(xiàn)TT型基因單純補(bǔ)充葉酸無法降低高Hcy血癥的情況下，聯(lián)合補(bǔ)充VitB6及VitB12不失為可選擇方案。

    B族維生素聯(lián)用降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

    補(bǔ)充B族維生素在腦卒中一級(jí)預(yù)防的證據(jù)：2006年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（N Engl J Med）的文章指出，每日補(bǔ)充2.5mg葉酸、1mg VitB12、50mg VitB6的人群中Hcy 水平平均降低2.4μmol/L，明顯優(yōu)于對(duì)照人群。B族維生素的應(yīng)用使腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)率降低25％，年齡小于69 歲、未強(qiáng)化添加葉酸、基線總膽固醇水平或基線Hcy 水平較高的人群獲益更加明顯。我國(guó)近年的研究結(jié)果也顯示，B族維生素一級(jí)預(yù)防可以降低腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與無預(yù)防組相比差別顯著（P=0.017）。這些結(jié)果表明，作為腦卒中一級(jí)預(yù)防用藥，補(bǔ)充B族維生素似乎具有一定的效果。

    補(bǔ)充B族維生素在腦卒中二級(jí)預(yù)防的證據(jù)：HOPE-2研究發(fā)現(xiàn)，在55歲以上的血管病或糖尿病人群，采用維生素療法可降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)。VITATOPS研究就B族維生素與安慰劑進(jìn)行了比較，腎功能分層后的分析顯示B族維生素可顯著降低腎功能正?；颊咴侔l(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)。上述研究為B族維生素在腦卒中二級(jí)預(yù)防中的作用提供了可靠的證據(jù)，同時(shí)也提醒醫(yī)生在藥物選擇方面建議盡可能使用甲鈷胺（如彌可保）和四氫葉酸。VISP研究的分層分析顯示，基礎(chǔ)VitB12水平可影響卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，其水平高于中位數(shù)且接受大劑量（0.4mg/d）B族維生素治療者預(yù)后最好。因此，在治療中應(yīng)注意補(bǔ)充足量VitB12，對(duì)部分高齡患者可能需1 mg/d才能達(dá)到較好的吸收效果。

    B族維生素聯(lián)用降低腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：在前述2010年的薈萃分析中，雖然補(bǔ)充葉酸對(duì)降低卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著益處，但分層分析發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸的同時(shí)補(bǔ)充Vit B6和VitB12，卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)則明顯降低[相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）=0.83；95％可信區(qū)間（CI）：0.71～0.97；P=0.02]，即葉酸須聯(lián)合VitB12以及VitB6才能夠有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)[RR=0.83，95％CI：0.71～0.97]，其單獨(dú)使用的作用有限。作者指出，B族維生素治療超過3年或Hcy的下降幅度超過20％者，獲益更加明顯，提示應(yīng)用B族維生素預(yù)防腦卒中時(shí)需將葉酸與VitB12以及VitB6聯(lián)合使用，同時(shí)注意長(zhǎng)期應(yīng)用才能引起Hcy水平更大程度地降低，獲得更滿意的效果。

    小結(jié)

    在對(duì)卒中高危人群進(jìn)行心血管因素干預(yù)時(shí)，往往忽略了高Hcy血癥是腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在對(duì)高Hcy血癥的干預(yù)方面，由于我國(guó)TT型基因攜帶個(gè)體相對(duì)及絕對(duì)數(shù)目更大，單純補(bǔ)充葉酸難以達(dá)到預(yù)防卒中的目的，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用B族維生素以降低血中的Hcy濃度。甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶VitB12制劑，在由Hcy合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用，可與葉酸和VitB6聯(lián)合降低卒中風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，甲鈷胺對(duì)神經(jīng)組織具有良好的傳遞性和修復(fù)性能，因而是較好的預(yù)防腦卒中的藥物。（北京大學(xué)第三醫(yī)院 樊東升）