增殖性瘢痕常發(fā)生于深Ⅱ度燒傷自行愈合的部位，此外也見于普通切口縫合后的切緣上。其特點是瘢痕高出皮面，形狀不規(guī)則，潮紅充血，質(zhì)堅韌，不向周圍生長擴(kuò)張，往往在延續(xù)數(shù)月或數(shù)年以后開始逐漸發(fā)生退化，軟化變平，顏色轉(zhuǎn)淡。瘢痕疙瘩是一種過度增生的異常瘢痕組織，隆起于皮膚表面，其內(nèi)有大量膠原和基質(zhì)成分的沉淀和毛細(xì)血管的再生，且向周圍正常皮膚浸潤，術(shù)后易復(fù)發(fā)，并有永生化傾向。瘢痕疙瘩常由手術(shù)、燒傷、炎癥、身體異物等引起，有時在無任何損傷不自覺中即可發(fā)生，其病理基礎(chǔ)尚不完全清楚。增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩是整形外科臨床上一個非常棘手的問題，由于發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，治療方面尚無突破性進(jìn)展。

    一、外科治療

    早在1844年Druit就利用手術(shù)切除來治療瘢痕疙瘩。但該法術(shù)后復(fù)發(fā)率高，一些隨訪研究表明其復(fù)發(fā)率在45%～100%，其總體復(fù)發(fā)率常常在90%以上。其原因是手術(shù)會刺激膠原蛋白合成，易形成更大的瘢痕。故目前單純手術(shù)切除已被摒棄，僅在某些特殊情況下施行，如嚴(yán)重影響功能、自覺癥狀難以忍受、發(fā)生癌變等。改進(jìn)手術(shù)方式和細(xì)節(jié)可減少復(fù)發(fā)率，如：皮片移植或皮瓣轉(zhuǎn)移、皮膚軟組織擴(kuò)張術(shù)、皮內(nèi)或皮下減張縫合、無創(chuàng)操作等。Chrisostomidis等通過瘢痕內(nèi)切除纖維后成型加壓治療外耳瘢痕疙瘩，取得了較好的療效。目前的共識是將手術(shù)方法與多種非手術(shù)方法聯(lián)合綜合治療，可明顯減少復(fù)發(fā)率，常取得較好的效果。

    二、物理療法

    1. 壓力：1894年Rayer首先報道了壓力療法治療增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩，目前已成為增生性瘢痕的標(biāo)準(zhǔn)和首選治療方法，常用于非功能部位增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。壓力治療時壓力必須持續(xù)有效>24 mm Hg（超過25 mm Hg毛細(xì)血管壓力水平）以上。有效的壓力致使血流淤滯，組織缺氧使肌成纖維細(xì)胞退化，釋放溶酶體酶有利于蛋白黏多糖的水解。單純壓力治療的有效率為60%～85%，手術(shù)切除后聯(lián)合壓力治療的有效率為90%～100%。故目前常常使用壓力療法和其他方法聯(lián)合使用，Steinstraesser等報道38例患者外用硅凝膠膜敷貼后穿彈力衣，隨訪18個月效果良好，副作用小。加壓療法的缺點是不適用于屈曲或經(jīng)?；顒拥牟课?，患者有不適感，需要持續(xù)使用等。

    2. 放療：Debeurman和Gongerot在1906年首先使用X射線治療瘢痕疙瘩，開創(chuàng)了放療瘢痕疙瘩的新療法，目前是治療瘢痕疙瘩的常用主要方法，可大大減少瘢痕疙瘩手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率。其作用機(jī)制是通過射線誘導(dǎo)瘢痕成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管再生使細(xì)胞外基質(zhì)合成減少。手術(shù)后放療總劑量推薦為10～30 Gy,其預(yù)防復(fù)發(fā)的有效率可達(dá)97%。由于成纖維細(xì)胞一般在術(shù)后48～72 h內(nèi)即遷入創(chuàng)面，故放療最好在手術(shù)當(dāng)天或術(shù)后48 h內(nèi)開始。普遍認(rèn)為手術(shù)加放療是治療瘢痕疙瘩的最佳方法。目前常用的射線源為淺層X射線和β射線，X射線因為射線能量和對組織作用的深淺不易掌握而較少應(yīng)用，臨床常用的為β射線。電子加速器和核素32P、60Co、90Sr均能產(chǎn)生β射線。單獨(dú)放療效果不確切，有效率10%～79%，平均56%。手術(shù)切除輔以放療有效率大大提高，可達(dá)50%以上，平均達(dá)76%。放療禁用于兒童和孕婦，并禁用于瘢痕疙瘩下有內(nèi)臟器官的位置。Mizuno等認(rèn)為放療后皮膚腫瘤的發(fā)生率增加，但大規(guī)模多中心的臨床試驗證明，瘢痕疙瘩放療與腫瘤無明顯關(guān)聯(lián)。

    3. 激光：應(yīng)用激光治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕已有20多年歷史，目前是治療瘢痕很有前景且在不斷更新的治療模式。隨著醫(yī)用激光技術(shù)的不斷發(fā)展，產(chǎn)生了更多、更新和更有效的激光治療技術(shù)。其治療原理是利用激光的燒灼、氣化、切割、凝固等技術(shù)祛除瘢痕組織或損傷瘢痕內(nèi)血管、抑制膠原合成、抑制成纖維細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到治療瘢痕的目的。脈沖染料激光對病理性瘢痕的治療有較好療效，Kono等對13例曾經(jīng)保守治療（加壓治療、局部激素注射治療等）無效的增生性瘢痕患者皮損行脈沖染料激光治療，隨訪3個月，皮損韌性及質(zhì)地有明顯改善，紅斑減輕，臨床有效率為84%。目前一種新的激光治療技術(shù)，CO2點陣激光治療瘢痕已廣泛應(yīng)用于臨床，特別是對痤瘡瘢痕有獨(dú)到的療效。一般需治療3～5次，每次間隔3個月左右。

    4. 冷凍：最早采用冷凍療法治療病理性瘢痕始于1931年。冷凍既可作為單一方法治療瘢痕疙瘩，也可聯(lián)合其他方法進(jìn)行綜合治療。冷凍治療后大致經(jīng)過冷凍凝結(jié)、炎癥反應(yīng)、組織壞死、創(chuàng)面修復(fù)幾個過程，一般只適用于病程短、面積較小的瘢痕疙瘩。Rusciani等用該法治療166個瘢痕疙瘩部位，治療1～9次，平均隨訪48.6個月，治愈率14.5%，有效率79.5%，取得了滿意療效。由于冷凍療法不易掌握治療深度，副作用及不良反應(yīng)較多，如形成水皰、傷口愈合延遲、皮膚萎縮及色素沉著和脫失、或引起瘢痕增生等，故目前已較少應(yīng)用于臨床病理性瘢痕的治療。

    5. 硅膠膜：硅凝膠膜敷貼治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕已有近30年的歷史。1983年，Perkins等首次報道使用硅凝膠膜治療燒傷后瘢痕，之后很多成功的治療也相繼報道。在使用硅凝膠時應(yīng)注意，硅凝膠每天至少使用12 h，或24 h持續(xù)使用，通常在持續(xù)使用4～6個月后起到治療作用。具體作用機(jī)制還不十分清楚，可能的作用機(jī)制為硅膠膜貼敷可造成瘢痕組織低氧，限制皮膚表面水分的丟失及增加角質(zhì)層的水合作用。有文獻(xiàn)報道硅膠治療4周后疼痛瘙癢明顯減輕，12周后完全消失。硅凝膠膜結(jié)合其他方法進(jìn)行綜合治療如使用彈力衣和彈力繃帶等?？商岣忒熜В瑴p少復(fù)發(fā)，同時硅凝膠膜良好的順應(yīng)性和延展性，適用于任何部位瘢痕，特別適合于兒童增生性瘢痕的預(yù)防和治療。

    三、藥物療法

    1. 皮質(zhì)類固醇藥物：Baker和Whitaker于1950年首先局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物，從而開辟了增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩治療的新途徑。1960年Conway等對這種治療方法進(jìn)行了系列研究，顯示出良好的治療效果。目前皮質(zhì)類固醇激素是治療瘢痕疙瘩最經(jīng)典、最常用、最有效的藥物之一，文獻(xiàn)報道治療有效率為50%～100%，復(fù)發(fā)率為9%～50%。最常用的類固醇制劑是去炎舒松，療效也較肯定。一般2周注射治療1次，連續(xù)治療5次左右?？僧a(chǎn)生明顯的效果，臨床上常和其他治療方法相結(jié)合如手術(shù)、激光或壓力治療等。其治療機(jī)制有學(xué)者認(rèn)為去炎松能增加膠原的降解，這種膠原溶解增加可能是因為去炎松減少蛋白酶抑制劑α2巨球蛋白和α1抗胰酶蛋白的水平所致。糖皮質(zhì)激素治療的局部不良反應(yīng)主要有疼痛、色素沉著或脫失、皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、婦女月經(jīng)失調(diào)、注射部位破潰或鈣化等。

    2. 抗腫瘤藥物：瘢痕疙瘩很多特性類似于腫瘤，很多抗腫瘤藥物對其有獨(dú)到的療效。這類藥物可干擾細(xì)胞核酸合成，破壞DNA復(fù)制，阻止細(xì)胞分裂增殖。
    （1）博來霉素：Saray等報道14例瘢痕疙瘩患者，對去炎舒松治療效果不佳，分別給予博來霉素多點注入病損內(nèi)，結(jié)果經(jīng)過2～6次的治療后顯示瘢痕的外觀及癥狀都得到了明顯改善。
    （2）5-氟尿嘧啶（5-FU）：為一種細(xì)胞周期特異性藥物，可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖及其合成膠原的能力，同時能降解膠原，從而達(dá)到治療瘢痕疙瘩的目的。常和硅凝膠聯(lián)合使用以達(dá)到最大治療效果。
    （3）絲裂霉素C：有研究顯示絲裂霉素C通過調(diào)節(jié)cyclin D1/CDK4/P27細(xì)胞周期調(diào)控通路，抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞增殖而發(fā)揮治療瘢痕疙瘩的作用，隨訪發(fā)現(xiàn)此藥可明顯抑制術(shù)后復(fù)發(fā)率。
    （4）平陽霉素：有報道用平陽霉素局部注射入瘢痕疙瘩內(nèi)，可直接干擾細(xì)胞組織的新陳代謝，抑制成纖細(xì)胞增殖，使血管閉塞，血流中斷，營養(yǎng)缺乏，最后瘢痕組織萎縮，患者自覺癥狀消失，起到有效的治療作用。

    3. 生物制劑與細(xì)胞因子：
    （1）干擾素（IFN）：對瘢痕形成有影響的細(xì)胞因子中，IFN研究的最多，也最早應(yīng)用于臨床，且具有良好的療效。其中干擾素-α2b（IFN-α2b）和干擾素-γ（IFN-γ）對病理性瘢痕均有副性調(diào)節(jié)作用。
    （2）堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）：Granstein等通過局部注射bFGF于瘢痕組織，3次后瘢痕塊縮小到原瘢痕組織塊的1/3或1/2且變軟，HE染色見有大量成纖維細(xì)胞，粗大密集的膠原束結(jié)構(gòu)大部分消失。
    目前生物制劑臨床應(yīng)用于瘢痕的治療尚不普遍，臨床效果也不確切，技術(shù)環(huán)節(jié)尚不成熟，還需要進(jìn)一步深入研究。

    4. 免疫制劑：
    （1）咪喹莫特：研究發(fā)現(xiàn)咪喹莫特可通過上調(diào)部分凋亡基因、抑癌基因來抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖，并能抑制Ⅰ型和Ⅲ型前膠原的產(chǎn)生。5%咪喹莫特乳膏能增加局部細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）和干擾素-α（IFN-α）的產(chǎn)生，從而抑制膠原產(chǎn)生。
    （2）曲尼斯特：曲尼斯特是一種抗過敏藥，可抑制肥大細(xì)胞釋放組胺和前列腺素，抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的膠原合成。研究證實，通過電離子使曲尼司特進(jìn)入瘢痕疙瘩皮損內(nèi)進(jìn)行治療，可使患者疼痛、瘙癢癥狀減輕。
    （3）維甲酸：有研究顯示維甲酸及其衍生物對體外培養(yǎng)的瘢痕成纖維細(xì)胞有明顯的抑制作用，能顯著地抑制膠原合成。全身應(yīng)用維甲酸治療增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩也有相關(guān)報道，顯示出較好的治療效果，包括癥狀解除、顏色改善、瘢痕變小等。

    5. 其他藥物：
    （1）維生素E（VitE）：全身使用VitE似乎可抑制炎性反應(yīng)，減少成纖維細(xì)胞數(shù)量以及膠原的積聚，它可使堅硬的瘢痕疙瘩快速軟化從而減少瘢痕組織的形成。但報道的結(jié)果差異較大，僅停留在試驗研究階段，其臨床治療作用尚待進(jìn)一步研究。
    （2）積雪草苷：積雪草苷被認(rèn)為能干擾瘢痕疙瘩內(nèi)成纖維細(xì)胞的代謝，使其成為正常成纖維細(xì)胞，由EL-Hefnawi在1962年首先使用報道。Bosse利用口服積雪草苷治療瘢痕，發(fā)現(xiàn)27例患者中有22例瘢痕得到改善。因此認(rèn)為這種藥物可以作為瘢痕治療的輔助用物。臨床上積雪草甙有口服和外用制劑，對病理性瘢痕的治療均有一定的療效。
    （3）其他如鈣離子拮抗劑維拉帕米、秋水仙素、抗組胺藥苯海拉明以及鋅劑等也有治療增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩的相關(guān)報道，但因效果不確切臨床上很少使用。

    四、基因治療

    研究表明，與瘢痕疙瘩相關(guān)凋亡調(diào)節(jié)基因主要有p53、Fas與FasL、caspase家族、bcl-2家族等。在此基礎(chǔ)上，相應(yīng)的基因治療也得到了長足的發(fā)展。主要包括：導(dǎo)入自殺基因、調(diào)節(jié)膠原代謝、基因免疫治療及導(dǎo)入相關(guān)增殖-凋亡調(diào)控基因。魯峰等應(yīng)用常規(guī)腺病毒和細(xì)菌內(nèi)重組腺病毒攜帶Fas基因注射裸鼠皮下的瘢痕疙瘩組織輔以Fas單克隆抗體治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘢痕疙瘩組織塊明顯縮小，和對照組相比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。Kim等用反轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)β生長因子抑制其介導(dǎo)的Ⅰ型膠原基因表達(dá)，從而殺傷增生性瘢痕的成纖維細(xì)胞。目前反義核酸技術(shù)的廣泛應(yīng)用為瘢痕的基因治療開辟了新的天地。反義核酸技術(shù)是導(dǎo)入某基因的互補(bǔ)寡核苷酸，通過特異性反義作用，與相應(yīng)基因mRNA或DNA結(jié)合，從而抑制基因復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而達(dá)到治療的目的。基因治療目前絕大多數(shù)仍處于實驗階段，距離臨床上廣泛應(yīng)用，還有相當(dāng)一段距離。

    五、結(jié)語與展望

    在增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩研究中，仍有一些實際問題：
    （1）沒有可靠的實驗動物模型特別是瘢痕疙瘩動物實驗?zāi)Ｐ停?br />     （2）很多研究沒有明確區(qū)分增殖性瘢痕和瘢痕疙瘩，診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，使其結(jié)果可信性降低；
    （3）增殖性瘢痕具有自然消退的性質(zhì)，因此一些藥物的治療作用很可能僅代表瘢痕的生物學(xué)變化；
    （4）隨訪時間不統(tǒng)一，初期和長期效果缺乏綜合評價；
    （5）沒有統(tǒng)一的瘢痕預(yù)后評價標(biāo)準(zhǔn)。
    所有這些均影響瘢痕的研究和治療效果的評估。

    目前看來，病理性瘢痕最佳的治療方案仍是幾種方法的聯(lián)合應(yīng)用，如將類固醇，手術(shù)切除，硅凝膠，壓力治療及放療等各種有效的方法進(jìn)行聯(lián)合。普遍的共識是：類固醇、手術(shù)切除和壓力治療可作為一線治療方法，硅凝膠及放療可作為二線治療方法，但其他治療如激光和基因療法正顯示出良好和廣闊的治療前景。目前，對瘢痕疙瘩的研究已深入到分子及基因水平，有研究表明端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hTERT）在瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞中有高表達(dá)，端粒酶活性明顯增高，在瘢痕疙瘩發(fā)病過程中很可能存在端粒酶機(jī)制，并應(yīng)用INF-α2b對瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞端粒酶進(jìn)行分子調(diào)控，取得較滿意結(jié)果。近年來研究已證明很多基因參與了瘢痕的形成，其中原癌基因和抑癌基因，生長因子，凋亡相關(guān)基因，信號調(diào)控分子相關(guān)基因等在病理性瘢痕發(fā)病過程中起重要作用。雖然很多確切的機(jī)制尚未完全明確，但隨著研究的進(jìn)一步深入以及細(xì)胞生物學(xué)，分子生物理論與技術(shù)的發(fā)展提高，必將闡明病理性瘢痕的致病機(jī)制，并為臨床預(yù)防和治療帶來新的突破。（中華臨床醫(yī)師雜志2012年9月6卷18期 黃勇）