幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是兒童時期一種常見的結(jié)締組織疾病，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為其主要特征，可伴全身多臟器功能損害，是造成青少年致殘和失明的主要疾病之一。國際風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)盟兒科常委專家組（ILAR）經(jīng)過多次討論，將兒童時期不明原因的持續(xù)6周以上的關(guān)節(jié)腫脹統(tǒng)一定名為幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎與幼年內(nèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎最大的不同是包含了幼年期即起病的脊柱關(guān)節(jié)病。本文重點(diǎn)介紹幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的臨床診治進(jìn)展

    幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，凡全身癥狀持續(xù)6周以上，排除其他疾病者應(yīng)考慮此病。早期病例應(yīng)與化膿性、結(jié)核性、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、結(jié)核、病毒感染鑒別，還應(yīng)與風(fēng)濕熱、白血病及其他惡性腫瘤、SLE、混合型結(jié)締組織疾病、炎性腸病、血管炎綜合征、過敏性紫癜等鑒別。

    1 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）最新分類標(biāo)準(zhǔn)

    1.1 全身型（SOJIA）

    每月發(fā)熱至少2周以上，伴關(guān)節(jié)炎，并同時伴以下癥狀：（1）短暫的不固定型紅斑樣皮疹；（2）全身性淋巴結(jié)大；（3）肝脾大；（4）漿膜炎。

    應(yīng)排除下列情況：①銀屑??；②HLA-B27陽性8歲以上男性關(guān)節(jié)炎患兒；③家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；④類風(fēng)濕因子2次陽性，2次間隔為3個月。

    1.2 少關(guān)節(jié)型

    發(fā)病最初6個月1～4個關(guān)節(jié)受累。有兩個亞型：（1）持續(xù)型為整個疾病過程中關(guān)節(jié)受累數(shù)不超過4個；（2）擴(kuò)展型為病程6個月后關(guān)節(jié)受累數(shù)超過5個。

    但應(yīng)排除以下情況：①銀屑病；②HLA-B27陽性8歲以上男性關(guān)節(jié)炎患兒；③家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；④類風(fēng)濕因子2次陽性，2次間隔為3個月；⑤全身型患者。

    1.3 多關(guān)節(jié)型

    發(fā)病最初6個月有5個以上關(guān)節(jié)受累，伴類風(fēng)濕因子陽性。

    應(yīng)排除下列情況：①銀屑?。虎贖LA-B27陽性的8歲以上男性關(guān)節(jié)炎患兒；③家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾病（強(qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎、急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；④類風(fēng)濕因子2次陽性，2次間隔為3個月；⑤全身型患者。

    1.4 銀屑病型（JPsA）

    （1）一個或更多的關(guān)節(jié)炎并銀屑?。唬?）關(guān)節(jié)炎合并下列任何兩項：a.指（趾）甲炎；b.指甲凹陷或指甲脫離；c.家族史中一級親屬有銀屑病。

    應(yīng)排除以下情況：①HLA-B27陽性8歲以上男性關(guān)節(jié)炎患兒；②家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎，急性前色素膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）；③類風(fēng)濕因子2次陽性，2次間隔為3個月；④全身型患者。

    1.5 與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎（ERA）

    （1）關(guān)節(jié)炎并附著點(diǎn)炎癥；（2）關(guān)節(jié)炎或附著點(diǎn)炎癥，伴有下列情況中至少2項：a.骶髂關(guān)節(jié)痛或炎癥性腰骶部及脊柱疼痛，而不局限在頸椎；b.HLA-B27陽性；c.男性患兒8歲以上發(fā)??；d.家族中一級親屬有HLA-B27相關(guān)的疾?。◤?qiáng)直性脊柱炎、葡萄膜炎或骶髂關(guān)節(jié)炎）。

    應(yīng)排除下列情況：①銀屑?。虎陬愶L(fēng)濕因子2次陽性，2次間隔為3個月；③全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）。

    1.6 未分類的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）

    不符合上述任何一型或符合上述2種類別以上的關(guān)節(jié)炎。

    2 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的治療

    幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的治療亦缺乏特異性，主要是控制發(fā)熱及急性期關(guān)節(jié)癥狀，保持關(guān)節(jié)功能和防止關(guān)節(jié)畸形。

    按傳統(tǒng)分類，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的治療藥物可分為：非甾體抗炎藥（NSAID）、植物藥、糖皮質(zhì)激素、改善病情用藥（DM**）和生物制劑?，F(xiàn)在臨床上最常使用的DM**是甲氨蝶呤（MTX）：甲氨蝶呤和葉酸的結(jié)構(gòu)相似，可競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合，阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉(zhuǎn)化，抑制甲基化反應(yīng)，干擾DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成代謝；另一方面，甲氨蝶呤被細(xì)胞攝入，轉(zhuǎn)化為長效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，使細(xì)胞內(nèi)腺苷釋放增加，產(chǎn)生抗感染和免疫抑制效應(yīng)，可控制癥狀并延緩關(guān)節(jié)破壞。有報道80%幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）用MTX有效，以少關(guān)節(jié)炎進(jìn)展型效果最好，而SO幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）效果較差。MTX亦有助于控制銀屑病型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的皮疹與關(guān)節(jié)炎。

    糖皮質(zhì)激素具有潛在抗炎作用，全身糖皮質(zhì)激素治療僅適用于全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）伴危及生命的合并癥如心包炎、心肌炎。一般給予潑尼松1 mg/（kg??d），總量小于40 mg/d，或同等劑量的其他制劑。其次可用于治療對NSAID治療無效或出現(xiàn)明顯副作用的全身型及嚴(yán)重多關(guān)節(jié)炎、其他藥物無效時，給予小劑量潑尼松0.25～0.5 mg/（kg.d），并應(yīng)盡快減量，療程盡可能短。但部分全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）患兒只能以大劑量糖皮質(zhì)激素控制，很難減量，成為臨床棘手問題。局部使用糖皮質(zhì)激素用在少關(guān)節(jié)炎型中，在病變關(guān)節(jié)局部注射長效糖皮質(zhì)激素，每年每個關(guān)節(jié)內(nèi)注射不超過4次，至少間隔4周，負(fù)重關(guān)節(jié)間隔8～12周，還用于并發(fā)虹膜睫狀體炎時局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類眼藥水滴眼。長期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)包括免疫抑制、骨缺血性壞死、高血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、胃潰瘍等，而一旦停藥將會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，糖皮質(zhì)激素不應(yīng)作為治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）首選或單獨(dú)使用的藥物，應(yīng)嚴(yán)格掌握指征。

    上世紀(jì)90年代生物制劑的應(yīng)用，使治療真正邁進(jìn)了靶向治療（target therapy）的時代，主要針對細(xì)胞因子（cytokine）、B細(xì)胞、T細(xì)胞、破骨細(xì)胞和一些小分子等靶點(diǎn)。

    2.1 以細(xì)胞因子為靶點(diǎn)的藥物

    2.1.1 腫瘤壞死因子拮抗劑：腫瘤壞死因子（TNF-α）拮抗劑目前臨床上使用的藥物共有三種：為益賽普（etanercept）、infliximab、adalimumab。 TNF-α拮抗劑通過與TNF-α結(jié)合，調(diào)整免疫反應(yīng)，從而緩解癥狀。TNF-α拮抗劑在臨床使用中表現(xiàn)出的顯著療效表明，TNF-α作為促炎癥因子在炎癥反應(yīng)過程中處于關(guān)鍵環(huán)節(jié)。腫瘤壞死因子TNF-α作為炎性細(xì)胞因子參與RA的炎癥的產(chǎn)生，在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）發(fā)病中具有非常重要的作用。近年來人們開始嘗試使用TNF-α拮抗劑對其進(jìn)行治療。

    （1）Etanercept：Etanercept（Enbrel、Immune、Seattle、WA）是人類繼Infliximab之后開發(fā)的一個TNF-α阻滯劑。為重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）患兒TNF-α和可溶性TNF-α受體升高，關(guān)節(jié)腔液體中TNF-α也升高。Etanercept為可溶性TNF-α受體，抑制TNF-α和TNF-β，對多關(guān)節(jié)炎性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）用MTX無效或不能耐受患兒有效，對控制關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)亦有效，它能延緩或阻止早期RA患者出現(xiàn)的關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕病變，可延緩關(guān)節(jié)X線改變的發(fā)展，與DM**制劑合用患兒能很好耐受。適用于NSAID和MTX無效的進(jìn)展型少關(guān)節(jié)型和多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）。Lovell等[7]對69例難治性、多關(guān)節(jié)型、且對MTX不能耐受的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）患兒進(jìn)行研究。第一階段所有患兒一周二次皮下注射Etanercept 0.4 mg/kg（最大劑量為25 mg），連用90 d，有51例（74%）病情得到改善。為了更加嚴(yán)格地評估Etanercept的療效，第二階段對這51例患兒做雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，Etanercept治療組的復(fù)發(fā)率顯著低于安慰劑組（分別為28%和81%，P=0.003），且疾病復(fù)發(fā)的間隔時間更長（分別大于16 d和28 d，P<0.001）。

    該研究顯示，用Etanercept治療活動性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA），可使患兒的病情得到顯著改善，且患兒對該藥的耐受性很好。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在持續(xù)兩年的治療時間里，Etanercept一直保持穩(wěn)定的較好療效。推薦劑量為0.4 mg/kg，每周2次，皮下注射。Kietz等的研究也證實(shí)Etanercept對多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）有效，且耐受性好。常見不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)（39%）、上呼吸道感染（35%）及頭痛、鼻炎、胃腸反應(yīng)和皮疹。水痘易感患兒治療前3個月應(yīng)先接種水痘疫苗；患兒有水痘接觸史時應(yīng)臨時中止使用Etanercept。Etanercept使用2～4年有效。有學(xué)者應(yīng)用于成人類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時，通過影像學(xué)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥明顯好轉(zhuǎn)。幾個非對照研究顯示，Etanercept對全身型患者療效較差。目前它在兒童中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)有限，尚無有關(guān)Etanercept治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的影像學(xué)研究，但已獲得的數(shù)據(jù)提示Etanercept是控制幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的有效藥物。現(xiàn)在多建議對于嚴(yán)重多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、進(jìn)展性少關(guān)炎型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、NSAIDs和MTX治療無效或?qū)に匾蕾嚨娜硇陀啄晏匕l(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）用Etanercept聯(lián)合治療。

    （2）Infliximab：Infliximab是人鼠嵌合的單克隆抗體，終末t1/2是8～9.5 d，包括人的恒定區(qū)（C區(qū)）和鼠的可變區(qū)（V區(qū)），與可溶性和膜型TNF結(jié)合，但不能與淋巴毒素-α相結(jié)合。Infliximab通過與可溶性和轉(zhuǎn)膜TNF相結(jié)合，阻止TNF與細(xì)胞表面的TNF受體相結(jié)合而發(fā)揮其抗TNF的生物學(xué)作用。體外生物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，Infliximab通過固定補(bǔ)體或激發(fā)效應(yīng)細(xì)胞從而裂解表達(dá)轉(zhuǎn)膜TNF的細(xì)胞，這種效應(yīng)有可能導(dǎo)致細(xì)胞的潛在損傷，如損傷在滑膜關(guān)節(jié)表達(dá)轉(zhuǎn)膜TNF的巨噬細(xì)胞。給藥途徑為靜脈給藥，誘導(dǎo)期2～3周，維持期6～8周。與其他緩解病情抗風(fēng)濕藥（DM**s）有協(xié)同作用，與單用相比，聯(lián)合治療能夠更有效地控制疾病活動。對JPsA多發(fā)型關(guān)節(jié)炎及SO幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）有效，劑量為3～6 mg/（kg.次）。因本藥不良反應(yīng)比Etanercept重，對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）、JpsA的危險性高，故需繼續(xù)評估。

    有研究顯示盡管Infliximab的t1/2長，但是每間隔4周或8周重復(fù)給予Infliximab（3～10 mg/kg）治療，并未觀察到藥物的蓄積。目前關(guān)于它的療效研究不多，尤其是在兒童患者，還缺乏有關(guān)其劑量和藥物動力學(xué)方面的數(shù)據(jù)。有研究用該藥治療1例經(jīng)傳統(tǒng)治療方法無效的嚴(yán)重全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）發(fā)現(xiàn)患者對該藥的耐受性很好，發(fā)熱、厭食和漿膜炎很快得到控制，血清IL-6、可溶性TNF受體、C-反應(yīng)蛋白和淀粉樣蛋白都有所下降，但關(guān)節(jié)疼痛沒有明顯改善，有關(guān)Infliximab對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的治療還需進(jìn)一步研究。目前多用于幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）多關(guān)節(jié)型及全身型。

    （3）Adalimumab：Adalimumab是完全人化的單克隆TNF抗體，對多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）有效，可單獨(dú)使用或者與其他緩解病情抗風(fēng)濕藥（DM**s）合用。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)均觀察到，其與可溶性的TNF結(jié)合，進(jìn)而抑制TNF與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合，從而達(dá)到抗TNF作用。并具有固定補(bǔ)體或激發(fā)效應(yīng)細(xì)胞而導(dǎo)致細(xì)胞裂解的潛在作用。給藥途徑為靜脈或者皮下注射，在對89例成人患者予0.5～10 mg/kg治療中觀察到，其終末t1/2大約是11.6～13.7 d[16]。成人劑量為每次40 mg，皮下注射，每2周一次。兒童尚沒有統(tǒng)一的劑量和安全性報道。

    上述藥物都有免疫抑制作用。使用上述藥物后不宜注射活病毒疫苗，因使用TNF拮抗劑時曾發(fā)生反應(yīng)性結(jié)核病人病情加重，故在開始治療前須先作PPD試驗(yàn)，陰性者才能使用，陽性者須至少應(yīng)用異煙肼1個月以后才能使用。

    2.1.2 白細(xì)胞介素-1（IL-1）受體拮抗劑

    Anakinra為2001年FDA批準(zhǔn)上市的IL-1受體拮抗劑，單用或聯(lián)合除TNF-α拮抗劑以外的其它DM**s，治療對一個或多個DM**s藥物無效的RA。Anakinra能與可溶性和細(xì)胞表面的IL-1受體結(jié)合。Anakinra通過完全抑制IL-1與其受體的結(jié)合來阻斷IL-1的生物活性。應(yīng)用Anakinra的主要不良反應(yīng)是注射部位的反應(yīng)，如皮疹、出血、潰瘍等，可能會增加感染發(fā)生率，包括重度感染。Anakinra治療RA的推薦劑量是100 mg，皮下注射，1次/d。有研究顯示單一Anakinra（150 mg/d）治療24周后，有43%的患者達(dá)到ACR20改善，安慰劑組只有27%的患者達(dá)到ACR20改善。Anakinra也可與MTX聯(lián)合應(yīng)用。有研究顯示在治療SO幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）療效可達(dá)79%，但安全性還有待進(jìn)一步研究[18]。故常用于SO幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的治療。

    2.1.3 白細(xì)胞介素-6（IL-6）受體拮抗劑

    Atlizumab是完全人化的抗IL-6受體（anti-IL-6 receptor，anti-IL-6R）的單克隆抗體。通過競爭性地與可溶性和膜結(jié)合型的IL-6R結(jié)合，從而抑制IL-6的功能。成人推薦劑量是4～10 mg/kg，靜脈注射，每4周一次。SO幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）為部分IL-6調(diào)節(jié)疾病，用其治療療效顯著，副作用輕微，但尚需作隨機(jī)、雙盲、對照研究，兒童尚缺乏統(tǒng)一劑量及安全性報道。

    2.2 以B細(xì)胞及其表面靶位為靶點(diǎn)的藥物

    2.2.1 抗CD20單克隆抗體：抗體 Rituximab，利妥昔單抗，是一種人鼠嵌合抗體。CD20在B細(xì)胞表面表達(dá)，Rituximab結(jié)合CD20，通過細(xì)胞毒作用清除B細(xì)胞。有研究顯示單獨(dú)使用Rituximab療效優(yōu)于MTX，聯(lián)合使用優(yōu)于單獨(dú)使用。另有研究表明，不聯(lián)合使用激素并不影響RA治療的臨床效果，但可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和程度。推薦劑量1000 mg單獨(dú)或與MTX或CTX合用，于第1天和第15天時靜脈注射。

    2.2.2 B淋巴細(xì)胞刺激物拮抗劑：針對B淋巴細(xì)胞因子的人源化單抗Belimumab的II期臨床研究表明，對于中度RA患者有療效，關(guān)于在幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）治療的應(yīng)用還有待于進(jìn)一步研究。

    2.3 以T細(xì)胞為靶點(diǎn)的藥物

    CTLA4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）表達(dá)在活化的T細(xì)胞表面，CTLA4-Ig（Abatacept），是CTLA4-人IgG1的Fc段的融合蛋白，能抑制共刺激分子CD28和B7-1/B7-2（block CD28-B7 interaction）活化T細(xì)胞的第二刺激信號，從而抑制T細(xì)胞活化。Abatacept，2005年12月美國FDA批準(zhǔn)，單用或聯(lián)合除TNF拮抗劑和IL-1拮抗劑外的其他DM**s，治療1個或多個DM**s藥物無效的RA。

    其他生物制劑如針對CD22、CD40-CD40L等用于RA的研究也有所報道。

    自身干細(xì)胞移植：有學(xué)者對34例進(jìn)行自身干細(xì)胞移植的全身型及多關(guān)節(jié)型患者跟蹤29個月，發(fā)現(xiàn)18例完全停藥（56%），6例（18%）部分緩解，7例（21%）改善，5例（15%）在移植后死亡。故自身干細(xì)胞移植可以試用于一些對常規(guī)治療不佳、病情嚴(yán)重的患者。

    3 結(jié)語

    綜上所述，隨著幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）免疫學(xué)研究的深入、分子生物學(xué)技術(shù)及生物制劑的應(yīng)用，對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）的診治技術(shù)有一定提高。但目前臨床缺乏分子基因水平的快速診斷，部分幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（JIA）患者仍不能及時診斷，生物制劑的遠(yuǎn)期安全性及在使用過程中感染的控制仍需要關(guān)注。因此，尚需要建立有效的早期診斷方法，以提高治療效果，進(jìn)一步改善預(yù)后。