干預(yù)不斷進(jìn)展的慢性腎臟病目前大多僅能使進(jìn)展得到延緩，少數(shù)可停止進(jìn)展并恢復(fù)到原來(lái)一定的功能。上述措施為：針對(duì)發(fā)病機(jī)制包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、趨炎性因子，異常代謝，異常血流動(dòng)力學(xué)；針對(duì)發(fā)病癥狀治療，臨床有實(shí)踐意義的有合理的降低血壓，徹底的減少蛋白尿，以及低蛋白飲食，使用他汀類的藥物。除此以外使用醛固酮抑制劑，PPAR-γ激動(dòng)劑，維甲酸、合理糾正代謝性酸中毒、以及中藥等可能為進(jìn)一步延緩進(jìn)展方面的新策略。

    一、醛固酮阻滯劑

    高濃度醛固酮會(huì)造成心肌肥大、膠原沉積和纖維化，引起心肌損傷，最終導(dǎo)致病情惡化，過(guò)高水平的醛固酮還可通過(guò)抑制兒茶酚胺的組織攝取，能夠加強(qiáng)交感神經(jīng)活性，使交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)平衡破壞，醛固酮還可以降低血管內(nèi)皮細(xì)胞鈉的濃度，使高血壓患者動(dòng)脈順應(yīng)性下降，對(duì)內(nèi)皮依賴的乙酰膽堿舒血管反應(yīng)降低。另外，心臟和血管的許多細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等，在心臟疾病狀態(tài)下，通過(guò)AngII、鉀和ACTH的刺激，也能合成醛固酮，且其在局部水平可以高于循環(huán)。新型醛固酮拮抗劑eplerenone對(duì)雄激素和孕激素受體的結(jié)合率遠(yuǎn)低于安體舒通，因此不良反應(yīng)也明顯下降。經(jīng)動(dòng)物研究證明，eplerenone能降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、減少血小板聚集、降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性、改善心室重構(gòu)現(xiàn)象。臨床應(yīng)用于急性心梗后心衰，也得到了良好的治療效果。

    醛固酮在腎臟疾病中的作用也為人們廣為注意：在5/6腎大切模型和阿霉素腎病綜合征模型的大鼠都表現(xiàn)出明顯的高醛固酮血癥，可達(dá)正常的10倍以上，動(dòng)物表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿和腎小球硬化。使用ACEI或ARB類藥物后伴隨著醛固酮水平下降，病變明顯減輕。然而，外源再給予醛固酮后，以上癥狀和腎臟病變又加重。另一些動(dòng)物模型，如SPSHR、放射性腎病、環(huán)孢素中毒性腎病、血管緊張素－鹽－NO合成抑制劑L-NAME高血壓腎病，在腎臟損傷的同時(shí)也都伴有不同程度的醛固酮水平升高，應(yīng)用醛固酮拮抗劑或腎上腺切除后，腎臟損害都能有所減輕。以上模型血管緊張素是參與其中的，而對(duì)于鹽皮質(zhì)激素－高鹽飲食的高血壓實(shí)質(zhì)性腎小球損傷大鼠，腎素產(chǎn)生受抑制的，ACEI、ARB藥物治療也無(wú)效，則更有力的說(shuō)明醛固酮對(duì)慢性腎臟病變的發(fā)展起著重要的、獨(dú)立的促進(jìn)作用。

    我科工作證實(shí)醛固酮系統(tǒng)不僅在傳統(tǒng)部位存在，在培養(yǎng)系膜細(xì)胞中也存在，這表現(xiàn)為合成醛固酮幾個(gè)主要成分包括醛固酮合成酶，鹽皮質(zhì)激素受體，以及11β-HSD2均可測(cè)到。外源性AngII可以使該合成酶表達(dá)增加，高鉀也可顯示出相似效果。外源性醛固酮在該細(xì)胞中可使由高糖所致的纖維聯(lián)結(jié)蛋白產(chǎn)生增多減輕，進(jìn)一步證明，此外我們還觀察到在培養(yǎng)的腎上腺皮質(zhì)連接小管細(xì)胞（M2）細(xì)胞中醛固酮可以促使該細(xì)胞表達(dá)VEGF。此外，在PAI-I基因敲除小鼠中我科工作也證明醛固酮的致纖維化作用主要與PAI-I活化有關(guān)。

    二、PPAR-γ激動(dòng)劑

    PPAR-γ是一種核受體，有天然配體和人工配體兩種。天然的配體主要有脂肪酸，前列腺素的產(chǎn)物，人工配體為三唑皖二嗪類，它們與脂肪酸代謝，巨噬細(xì)胞功能，增加胰島素敏感性等有關(guān)，TZD還可以抑制TGFβ、PAI-1。我科工作證實(shí)在系膜細(xì)胞中TZD在不影響糖代謝的背景下可以控制高糖和AngII刺激下的ECM增生，該作用是通過(guò)下調(diào)ERK以及上調(diào)細(xì)胞漿中IKB而完成。在單側(cè)輸尿管結(jié)扎大鼠模型中TZD可以明顯減輕間質(zhì)纖維化，同時(shí)證實(shí)該作用是通過(guò)上調(diào)保護(hù)性Smad，減輕ED1細(xì)胞和M-CSF mRNA表達(dá)。TZD還通過(guò)抑制ROS產(chǎn)生以及促進(jìn)抗氧化作用等起保護(hù)作用。最后我們還證明培養(yǎng)的足突細(xì)胞上證明PPAR-γ激動(dòng)劑可以保護(hù)由PAN所致的足突細(xì)胞損害以及腎小球硬化等。

    三、全反式維甲酸（atRA）

    atRA在培養(yǎng)的心肌細(xì)胞中可以抑制心肌細(xì)胞增生，肥大以及細(xì)胞外基質(zhì)生成，在培養(yǎng)的系膜細(xì)胞中可抑制機(jī)制金屬蛋白酶2的水平，我們?cè)?/6大部切除大鼠中證實(shí)，atRA可以明顯減少ECM生成，此外還觀察到在應(yīng)用atRA后腎臟AT1受體下調(diào)，血PRA水平下降等，提示其與RAS之間相互關(guān)系。

    四、糾正代謝性酸中毒

    代謝性酸中毒在腎臟疾病中相當(dāng)常見(jiàn)，慢性酸中毒氫離子，從腎臟細(xì)胞里到細(xì)胞外，引起細(xì)胞胞漿血鉀下降以及小結(jié)石等。時(shí)間長(zhǎng)后可引起一氧化氮活力下降，鹽敏性高血壓。酸中毒可以刺激腎素血管緊張素系統(tǒng)造成比較多的血管緊張素2，繼而使氨合成增加，經(jīng)小管間質(zhì)里排泄，可造成腎小管間質(zhì)性纖維化。酸中毒時(shí)、腎小管對(duì)拘櫞酸重吸收增加，致使腎臟結(jié)石形成。酸中毒還可以通過(guò)刺激糖皮質(zhì)激素，以及造成胰島素抵抗。

    應(yīng)用培養(yǎng)的系膜細(xì)胞我科工作也證實(shí)代謝性酸中毒可以造成系膜細(xì)胞肥大、增生，PCNA表達(dá)明顯上調(diào)，以及P21、P27蛋白明顯改變，其中鈉、氫交換子3（NHF3）NHE３以及內(nèi)皮素IB受體等可能參與其中機(jī)制。

    五、中藥

    黃芪、川芎等早就被廣泛應(yīng)用在各種慢性腎衰病人中，我科工作證實(shí)黃芪可以慢性減少蛋白尿降低腎組織中的蛋白糖基化高級(jí)產(chǎn)物的受體，川芎可以下調(diào)內(nèi)皮素A受體，減少骨橋蛋白（Osteopontin）的作用，有趣的是在許多實(shí)驗(yàn)大鼠模型中黃芪、川芎對(duì)腎臟的保護(hù)作用與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑相似，但它們并不降低血壓，同時(shí)對(duì)P38、ERK等與RAS特殊有關(guān)的信號(hào)蛋白改變無(wú)關(guān)，說(shuō)明該類藥物的特殊作用。