利尿劑是治療各種原因引起的體內(nèi)鈉、水潴留的藥物，臨床應(yīng)用十分廣泛。利尿劑主要作用于腎臟，促進(jìn)鈉水排泄，從而達(dá)到利尿消腫、降低血壓和顱內(nèi)壓的目的。因此，利尿劑是治療腎病、心力衰竭、肝硬化和腦血管意外不可缺少的藥物。作為一名臨床醫(yī)師，熟悉利尿劑作用機(jī)制，合理正確使用利尿劑是十分必要的。

    一、鈉、水平衡及其調(diào)節(jié)

    正常成人體內(nèi)鈉含量為55～60mmol/Kg體重，總鈉量的 11.2％存在于血漿中。每天鹽攝入量為100～250 mmol，相當(dāng)于鈉2.3～5.7g，氯化鈉6～15g。正常人每天攝水量1.0～1.5L，體內(nèi)代謝產(chǎn)生0.5L水，總量1.5～2.0L。機(jī)體排泄水份除非顯性失水0.5L外，主要經(jīng)腎臟排泄1.0～1.5L尿液。機(jī)體通過控制鈉、水的攝入和排泄，維持體液張力在很窄的生理范圍內(nèi)，而腎臟是實(shí)現(xiàn)這種調(diào)節(jié)的最主要效應(yīng)器官。

    鈉、水經(jīng)腎小球?yàn)V過后，99％在腎小管重吸收，其中近端小管重吸收占70％，亨利氏襻粗升支占20％，遠(yuǎn)端小管占5％。機(jī)體通過神經(jīng)體液因子調(diào)節(jié)鈉水平衡。交感神經(jīng)興奮引起腎小球動(dòng)脈收縮，近端小管重吸收鈉增加；血管緊張素Ⅱ、醛固酮、加壓素和兒茶酚胺引起鈉、水潴留；內(nèi)皮素-1、鈉＋/K＋ATP酶抑制劑、前列腺素和心房肽等促進(jìn)鈉的排泄。

    二、利尿劑分類及作用機(jī)制

    利尿劑是容量擴(kuò)張狀態(tài)的主要治療藥物，如限鹽后，全身浮腫仍持續(xù)存在，應(yīng)使用利尿劑。根據(jù)利尿劑作用部位不同，利尿劑分為四大類：
    （1）作用于近端小管的利尿劑：如乙酰唑胺，美托拉宗；
    （2）襻利尿劑：如呋噻米、托拉噻米；
    （3）作用于遠(yuǎn)曲小管的利尿劑：如噻嗪類、美托拉宗；
    （4）作用于集合管的利尿劑：如氨氯吡咪，螺旋內(nèi)脂。這四類利尿劑作用部位、強(qiáng)度及并發(fā)癥見表1。

    三、機(jī)體對(duì)利尿劑治療的反應(yīng)

    利尿劑可引起機(jī)體代償機(jī)制，減少腎臟排泄鈉、水，導(dǎo)致利尿劑的抵抗和不良作用。

    （一）利尿“剎車”現(xiàn)象

    在正常人或腎病患者，口服首劑呋噻米可引起6小時(shí)利鈉利尿。隨后18小時(shí)又回到服藥前水平，在攝鈉較多情況下，在每次服呋噻米24小時(shí)內(nèi)即達(dá)到平衡，維持原來體重，這稱為利尿“剎車”現(xiàn)象。
    引起利尿“剎車”現(xiàn)象的機(jī)制有：
    （1）提供到呋噻米作用部位的NaCl減少；
    （2）呋噻米抑制亨利氏襻重吸收NaCl降低；
    （3）遠(yuǎn)端腎小管重吸收NaCl增加。
    根據(jù)利尿“剎車”現(xiàn)象，臨床上使用利尿劑應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：
    （1）必須限制鈉鹽攝入：即使服用強(qiáng)效襻利尿劑，為減少利鈉后的鈉潴留及鈉負(fù)荷平衡，也應(yīng)嚴(yán)格限制鈉鹽；
    （2）在長(zhǎng)期使用一種利尿劑，其療效下降，但換用另一種可能有效；
    （3）不應(yīng)突然停用利尿劑，因停用利尿劑后遠(yuǎn)端腎小管代償性重吸收鈉增加可持續(xù)數(shù)天；
    （4）選擇長(zhǎng)作用利尿劑，或多次給藥方法；持續(xù)滴注比一次性大量注射療效好；
    （5）預(yù)防或逆轉(zhuǎn)利尿劑誘導(dǎo)的代謝性堿中毒可提高利尿劑療效。

    （二）利尿劑引起的體液因子及神經(jīng)調(diào)節(jié)

    1、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)（RAAS）：利尿劑激活RAAS。
    2、前列腺素：利尿劑增加前列腺素合成和釋放。
    3、精氨酸加壓素：利尿劑誘導(dǎo)AVP釋放。
    4、兒茶酚胺和交感神經(jīng)：利尿劑使交感神經(jīng)興奮性和兒茶酚胺釋放增加。
    5、心房肽（ANP）：利尿劑降低血清ANP濃度。

    （三）利尿劑抵抗

    利尿劑抵抗是指使用了足量利尿劑，但清除水腫作用仍不強(qiáng)。引起利尿劑抵抗的原因包括診斷不正確，氯化鈉和水?dāng)z入過多，達(dá)到腎小管腔藥量不足及腎臟對(duì)利尿劑作用反應(yīng)低下等。利尿劑抵抗的治療措施包括：
    （1）正確選擇目標(biāo)干體重，利尿劑種類和劑量，明確水腫是水鈉潴留所致，而不是淋巴和靜脈阻塞；
    （2）排除病人的不順應(yīng)，嚴(yán)重血容量減少或同時(shí)使用NSAID藥物等情況；
    （3）嚴(yán)格限制鹽的攝入；
    （4）加用氯化鉀，糾正代謝性堿中毒；
    （5）加用ACEI或作用于其他部位的利尿劑；
    （6）持續(xù)靜脈滴注或超濾。

    （四）利尿劑的聯(lián)合使用

    兩種同一作用機(jī)制的利尿劑聯(lián)合使用，效果不相加，而不同作用機(jī)制的利尿劑療效相加。聯(lián)合使用的方式有：襻利尿劑與噻嗪類聯(lián)合使用，襻利尿劑或噻嗪類與保鉀類利尿劑聯(lián)合使用。

    四、利尿劑的副作用

    （一）水、電解質(zhì)異常：細(xì)胞外液量減少和氮質(zhì)血癥、低鈉血癥、低鉀血癥、高鉀血癥，低鎂血癥等。
    （二）代謝異常：高鉀血癥、高脂血癥，高尿酸血癥。
    （三）其他：陽痿、耳毒性、維生素B缺乏，藥物過敏等。

    五、利尿劑在腎性水腫中的應(yīng)用

    水腫是指人體血管外組織間隙體液積聚的狀態(tài)，積聚在組織間隙中的液體稱水腫液。引起水腫的原因有：
    （1）鈉和水的異常潴留；
    （2）毛細(xì)血管濾過壓增加；
    （3）毛細(xì)血管滲透性增加；
    （4）血漿膠體滲透壓降低；
    （5）淋巴回流受阻；
    （6）組織壓力降低。

    臨床上全身性水腫的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)是鈉和水的異常潴留。一般先是鈉潴留，然后才是水潴留，見于心力衰竭、肝硬化腹水和腎病綜合征等疾病。

    腎病綜合征時(shí)，白蛋白從腎臟丟失，肝臟合成不足，最終導(dǎo)致低蛋白血癥。血漿膠體滲透壓下降，液體進(jìn)入組織間隙增多，導(dǎo)致充盈不足性水腫。此外，腎臟重吸收鈉鹽增加，可引起充盈過度性水腫，將充盈不足與充盈過度區(qū)分開來，對(duì)于理解利尿劑治療反應(yīng)是重要的，微小病變患者血漿量收縮，RAA系統(tǒng)活躍。糖尿病和高血壓病人血漿容量擴(kuò)張，RAA系統(tǒng)受到抑制。

    腎病綜合征水腫治療主要是降蛋白尿治療，如使用激素、免疫抑制劑和ACEI、ARO等。對(duì)癥治療水腫時(shí)，首先限制鹽的攝入，需要時(shí)選擇使用利尿劑。低蛋白血癥時(shí)，進(jìn)入血液的速尿不能與白蛋白充分結(jié)合，分布容積增大，不能把速尿送至腎臟，由近端腎小管S2段分泌入原尿，另一方面，由于漏入小管液的蛋白增多，蛋白與速尿在腎小管液中結(jié)合，使速尿不能發(fā)揮利鈉利尿作用。其他限制襻利尿劑治療腎病綜合征療效的機(jī)制和解決方法略。

    六、腎病綜合征水腫治療方法

    腎病綜合征水腫根據(jù)嚴(yán)重程度，分為輕度、中度、重度及頑固性。
    （一）輕度水腫：首先限制食鹽攝入，氯化鈉3－4g/d；使用彈力襪；一般不單獨(dú)使用保鉀類利尿劑，當(dāng)高鉀血癥或GFR<25ml/min時(shí)禁用保鉀類利尿劑；當(dāng)GFR>50ml/min可選用雙氫克尿噻12.5~50mg/d；GFR<50ml/min時(shí)選用呋噻米
    （二）中度水腫：嚴(yán)格限制氯化鈉攝入，選用呋噻米160～480 mg/d，或托拉噻米40～160 mg/d。
    （三）重度水腫：嚴(yán)格限制氯化鈉攝入，采用利尿劑聯(lián)合治療，呋噻米160～480 mg/d，口服或靜注，加雙氫克尿噻25～50mg/d，口服；或托拉噻米40～160 mg/d，加雙氫克尿噻25～50 mg/d。
    （四）頑固性水腫：靜脈注呋噻米一次負(fù)荷劑量后，持續(xù)靜脈滴注，20 mg/h；或無鹽白蛋白20～50g＋呋噻米120mg靜滴；如無效，使用緩慢持續(xù)靜－靜脈超濾。