SSRI/SNRI已成為目前治療抑郁癥的一線藥物，同時(shí)還擴(kuò)大到了焦慮癥、強(qiáng)迫癥、適應(yīng)性障礙等的治療。雖然認(rèn)為SSRI/SNRI等新一代抗抑郁劑較傳統(tǒng)三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑（TCA）服用方便，SSRI/SNRI的不良反應(yīng)更小，但事實(shí)上SSRI/SNRI的不良反應(yīng)研究迄今并不充分。本文就SSRI/SNRI類(lèi)報(bào)告較多的帕羅西汀，氟伏沙明，milnacipran的酶代謝特點(diǎn)及SSRI/SNRI的不良反應(yīng)匯總介紹如下。

    1 SSRI/SNRI類(lèi)藥物的酶代謝及其它藥物的相互影響

    SSRI主要代謝酶是CYP450酶，在代謝過(guò)程中因能抑制CYP450酶活性，所以與CYP450酶代謝的藥物聯(lián)用時(shí)，則可影響其它藥物代謝而引起血藥濃度升高，產(chǎn)生不良反應(yīng)。

    1.1 帕羅西汀

    帕羅西汀主要通過(guò)CYP2D6代謝，代謝過(guò)程中因與CYP2D6輔酶基結(jié)合可抑制CYP2D6活性。CYP2D6與多種抗精神病藥，TCA，β受體阻滯劑，抗心律失常藥的代謝有關(guān)。在帕羅西汀與酚噻嗪類(lèi)藥物合用中，顯示CYP2D6活性下降了2～21倍，美索達(dá)嗪（thioridazine）血濃度出現(xiàn)了明顯升高，引起了QT間期延長(zhǎng)，室性心律不齊等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此目前已將二者作為了配伍禁忌。奮乃靜血濃度也升高了2～13倍，臨床上同樣反映出過(guò)度鎮(zhèn)靜，錐體外系癥狀，記憶障礙等。

    帕羅西汀與抑制MAOB的抗帕金森病藥物司來(lái)吉蘭（selgiline）合用時(shí)，顯示出了腦內(nèi)5羥色胺（5HT）含量急劇升高，產(chǎn)生了精神錯(cuò)亂，出汗，高熱，血管痙攣，高血壓，嗜睡等嚴(yán)重的5HT綜合征。由此Bonder等（1995）認(rèn)為，當(dāng)停用SSRI而改用MAOI時(shí)，其間隔至少應(yīng)≥5周。

    1.2 氟伏沙明

    氟伏沙明雖然抑制CYP2D6活性較弱，但卻有較強(qiáng)的抑制CYP1A2、2C19、3A3/4作用。參與CYP1A2、2C19、3A3/4代謝的藥物有芐丙酮香豆素（warfarin），普奈洛爾，二氧二甲噻嘌呤（Theophylline），咖啡因，苯妥因，卡馬西平，阿普唑侖，利培酮，奧氮平，阿米替林，氯米帕明等。當(dāng)這些藥物與氟伏沙明合用時(shí)有增加血濃度而引起不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，特別是TCA與氟伏沙明合用時(shí)，TCA血濃度易達(dá)到毒性范圍，引起心律不齊，心臟傳導(dǎo)阻滯，猝死等。據(jù)Fleishaker等（1994）報(bào)告，即使氟伏沙明與阿普唑侖合用時(shí)，阿普唑侖血濃度也比單用時(shí)提高了2倍，半衰期從平均20小時(shí)延長(zhǎng)到了34小時(shí)，病員的精神活動(dòng)也出現(xiàn)了有意義下降。

    另外，氟伏沙明因抑制CYP1A2，可使肌肉松弛劑替才尼?。╰izanidine）引起血壓下降，現(xiàn)已禁止合用。

    1.3 milnacipron

    作為SNRI制劑目前已有文拉法辛，milnacipron，duloxetine，其中文拉法辛主要通過(guò)CYP2D6代謝，duloxetine由CYP2D6、1A2代謝，milnacipron則與葡萄糖醛酸結(jié)合形式而加以代謝。Milnacipron與文拉法辛，duloxetine相比，與5HT/NE親和性更接近于TCA，但蛋白結(jié)合率僅40%，半衰期約8小時(shí)，達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度約需5天，由于不通過(guò)CYP450酶代謝，所以與CYP450酶代謝的藥物合用時(shí)較少發(fā)生相互作用。在milnacipron與其他藥物的聯(lián)用研究中，發(fā)現(xiàn)與左美丙嗪合用時(shí)可使milnacipron血濃度上升，而與CYP3A3/4代謝的卡馬西平合用時(shí)其血濃度則下降了20%。與鋰或勞拉西泮的合用中各自均未顯示有明顯意義的差異。

    2 SSRI/SNRI的不良反應(yīng)

    傳統(tǒng)TCA對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)均有阻滯作用，如強(qiáng)大的α1腎上腺素受體阻斷和抗膽堿能作用，奎尼丁樣效應(yīng)可引起低血壓、心臟傳導(dǎo)阻滯、便秘、口干等，老年中又易引起排尿困難、過(guò)度鎮(zhèn)靜、譫妄、跌倒等風(fēng)險(xiǎn)。SSRI/SNRI除具有TCA相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔猛猓皇沁x擇性抑制5HT/NE受體，因此較傳統(tǒng)TCA更為安全。但隨著SSRI/SNRI的廣泛使用，也發(fā)現(xiàn)存在一些不良反應(yīng)。

    2.1 胃腸道反應(yīng)

    SSRI在用藥初期易于引起惡心、嘔吐，食欲不振等已為臨床所熟知，并可因胃腸道反應(yīng)使體重下降。SSRI的總體胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為20.1%，較SNRI約高出2倍，且以帕羅西汀最高，約占服用帕羅西汀者的6.8%。雖然在服用SSRI過(guò)程中胃腸道反應(yīng)可自行消失，但若持久出現(xiàn)時(shí)則可適當(dāng)合用舒必利，莫沙必利（mosapride），嗎丁林等。

    2.2 性功能障礙

    性功能障礙是SSRI較常見(jiàn)的不良反應(yīng)，有研究認(rèn)為發(fā)生率為34～43%，明顯高于SNRI的8.8%。在Ashton等（1997）對(duì)596例服用氟西汀，舍去林，帕羅西汀，文拉法辛等SSRI/SNRI的回顧性調(diào)查表明，出現(xiàn)性功能障礙者為16.3%，男性發(fā)生率為23.4%，女性為13.5%。最常見(jiàn)的性功能障礙為性高潮缺失（61.5%），性欲減退（31.1%），勃起障礙（7.4），尤以帕羅西汀最為突出。而因性功能障礙停藥者幾乎都引起了抑郁癥狀復(fù)發(fā)，表明因服SSRI/SNRI產(chǎn)生性功能障礙而停藥并非最佳選擇，應(yīng)換用較少產(chǎn)生性功能障礙的氟伏沙明或Milnacipron。近有報(bào)告西地那非（Sildenafil）對(duì)SSRI/SNRI引起的性功能障礙有效，Nurnberg等（2003）將重型抑郁伴性功能障礙者90例隨機(jī)分為SSRI加西地那非和安慰劑組進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果西地那非組性功能障礙改善率為54.5%，安慰劑組為4.4%，兩組具有極顯著性差異。

    2.3 戒斷反應(yīng)

    戒斷反應(yīng)也是SSRI較常見(jiàn)的不良反應(yīng)。產(chǎn)生戒斷反應(yīng)的原因主要是長(zhǎng)期服SSRI使腦內(nèi)5HT受體敏感性下調(diào)，當(dāng)突然停服SSRI就會(huì)使突觸間隙中5HT濃度下降，神經(jīng)信息傳遞低下引起頭暈，過(guò)度睡眠，精神錯(cuò)亂，夢(mèng)境鮮明，神經(jīng)敏感性增強(qiáng)，抑郁，惡心等，特別是在半衰期較短的帕羅西汀中最易出現(xiàn)。在服SSRI的妊娠婦女中，新生兒出現(xiàn)戒斷反應(yīng)也較常見(jiàn)。如出生后見(jiàn)啼哭不止，痙攣，肌張力增高，哺乳困難，呼吸窘迫等，嚴(yán)重者可持續(xù)≥1月。因此在長(zhǎng)期服用SSRI而需停藥時(shí)，應(yīng)采用逐步減量然后終止的方法。即使如此，仍然存在戒斷反應(yīng)者可用半衰期較長(zhǎng)的同類(lèi)藥物替換，待癥狀穩(wěn)定后再逐漸減量、終止。

    2.4 抗利尿激素異常分泌綜合癥（SIADH）

    SIADH是因抗利尿激素分泌增多，導(dǎo)致體內(nèi)水分增加出現(xiàn)低鈉血癥，尿滲透壓高于血滲透壓，但低鈉而無(wú)脫水，中心靜脈壓增高的一類(lèi)綜合癥。該綜合癥最早由Schawartz等于1957年提出，當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)2例肺癌患者出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥，后證實(shí)是因肺癌中燕麥細(xì)胞產(chǎn)生了一種異源性ADH導(dǎo)致ADH增多，故稱(chēng)為SIADH。以后又有陸續(xù)報(bào)道顱腦手術(shù)創(chuàng)傷，顱腦外傷等也是導(dǎo)致ADH增多的直接原因之一，機(jī)理認(rèn)為是因損傷刺激下丘腦使ADH分泌增加。此外ADH反饋機(jī)制障礙，ADH對(duì)腎小管上皮細(xì)胞作用增強(qiáng)等也是導(dǎo)致SIADH的發(fā)生原因。近年來(lái)又有較多報(bào)告發(fā)現(xiàn)藥物也可引起SIADH，如長(zhǎng)春新堿，氯磺丙脲（特泌胰），卡馬西平，氯丙嗪，氟哌啶醇，利培酮，阿米替林，丙米嗪，帕羅西汀，氟伏沙明等都可引起SIADH。

    SIADH的早期表現(xiàn)為食欲不振，全身倦怠，注意力低下，易誤診為抑郁癥。當(dāng)血清鈉低于120mEg.L-1時(shí)可出現(xiàn)意識(shí)障礙，全身痙攣，嗜睡狀態(tài)等，尤其在血濃度快速下降時(shí)更易出現(xiàn)。在Liu等（1996）的報(bào)告中，SSRI引起SIADH現(xiàn)象以65歲以上老年者居多，且多在服藥3～120天（平均13天）出現(xiàn)。對(duì)SIADH的治療，除應(yīng)針對(duì)原發(fā)性病因或停藥外，還應(yīng)限制飲水量≤15～20ml.kg.d-1，同時(shí)補(bǔ)鈉，如攝取食鹽10g?d-1以上或高滲鹽水靜脈滴注。但應(yīng)注意的是，若糾正低鈉血癥速度過(guò)快又易使橋腦中心髓鞘溶解而引起橋腦脫髓鞘病。