1 藥物類過敏反應的概況

    藥物急性過敏反應（acute hypersensitive reaction）是臨床常見的藥物不良反應，主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏性哮喘或呼吸困難以及皮疹等其他過敏反應。

    急性過敏反應中的主要類型是Ⅰ型變態(tài)反應，它是由致敏原刺激機體產(chǎn)生IgE抗體，使機體處于致敏狀態(tài)。當機體再次接觸相同致敏原時，吸附在肥大細胞（Mast cell，MC）與嗜酸粒細胞（EOS）表面的IgE抗體與相應的致敏原結合，引起MC脫顆粒，釋放出組胺等過敏介質，根據(jù)過敏介質釋放的數(shù)量和范圍不同，從而導致輕重不同的臨床癥狀。

    然而人們發(fā)現(xiàn)，許多臨床所使用的藥物既不是抗原也不是半抗原，這些藥物進入人體內(nèi)，不經(jīng)過潛伏期，無抗原與抗體的結合過程，迅速發(fā)生與Ⅰ型變態(tài)反應相同的臨床表現(xiàn)。由于這種反應只發(fā)生于極少數(shù)接受治療劑量藥物的個體，沒有致敏過程，患者血清IgE濃度也未見升高，但表現(xiàn)為典型的速發(fā)性變態(tài)反應癥狀，因此Dukor稱之為假藥物變態(tài)反應，或類過敏反應（anaphylactoid reactions）。本文就藥物類過敏反應的研究現(xiàn)狀作一綜述。

    迄今為止，關于類過敏反應的認識很多是從臨床病例中得到的，由于臨床應用的新藥不斷增多、臨床中用藥復雜化、不適當?shù)乃幬锘旌系仍?，類過敏反應有增多趨勢。最新調查研究表明77%的急性過敏反應為類過敏反應，類過敏反應發(fā)生率遠高于Ⅰ型變態(tài)反應。目前，對類過敏反應在過敏反應中的定位仍未明確，但研究者們趨向于認為它和Ⅰ型變態(tài)反應為急性過敏反應的兩個亞類。

    2 類過敏反應的發(fā)生機制

    類過敏反應和Ⅰ型變態(tài)反應均與MC或嗜堿粒細胞（BAS）脫顆粒釋放組胺等生物活性介質有關，但兩者有著不同的發(fā)生機制。藥物類過敏反應原可直接刺激MC或BAS釋放生物活性介質，也可通過激活補體系統(tǒng)間接引起該細胞釋放生物活性介質。現(xiàn)在一般認為藥物類過敏反應機制有以下幾種。

    2.1 藥理性組胺釋放機制

    組胺存在于MC和BAS的顆粒內(nèi)，是類過敏反應的主要介質之一，可與機體不同部位的受體結合，產(chǎn)生類過敏反應癥狀。類過敏反應原進入機體與MC直接接觸，引發(fā)MC脫顆粒，導致組胺釋放。組胺進入細胞外液內(nèi)，使毛細血管后小靜脈擴張、血管通透性增加、平滑肌收縮和粘液腺分泌增多等過敏樣癥狀[3]。其病理作用與其血濃度有關，組胺≤1ng/ml時并不引起癥狀，1～2ng/ml時僅有皮膚反應，6ng/ml發(fā)生全身反應，100ng/ml以上則發(fā)生嚴重反應。

    許多藥物如化合物40/80、右旋糖酐、魚精蛋白、靜脈麻醉藥、麻醉性鎮(zhèn)痛藥、肌肉松弛藥、可待因、放射性造影劑（RCM）等，都可直接作用于MC和BAS而釋放組胺。其釋放量與藥物劑量和注射速度有關，少量或緩慢給藥可減少組胺釋放量。

    Sitter等分別在人體和犬中進行了相關試驗，發(fā)現(xiàn)健康受試者在靜脈注射組胺后血漿組胺水平均出現(xiàn)不同程度升高，血漿組胺水平上升越高越易出現(xiàn)心律加快、血壓升高和皮膚反應。犬試驗發(fā)現(xiàn)，當靜脈給予不同濃度的C48/80時，血漿組胺水平升高，組胺濃度在50～1000ng/ml范圍內(nèi)的犬70%出現(xiàn)嚴重反應，但卻未發(fā)現(xiàn)血壓升高和心律加快現(xiàn)象。皮膚反應、血壓和心律這些在人體和動物體內(nèi)均易于監(jiān)測的癥狀指標與血漿組胺水平存在一定的相關性。

    2.2 旁路途徑補體激活

    血清補體主要有9種（C1～C9），可由經(jīng)典和旁路途徑激活而釋放C3a、C4a、C5a過敏毒素，后者使MC和BAS釋放血管活性物質，引起體內(nèi)一系列病理生理的改變。藥物類過敏反應的機制復雜，其中與補體激活相關的類過敏反應（CARPA）已被多項研究證實。旁路途徑補體激活時無需抗原抗體反應，藥物可越過C1、C4和C2，直接激活C3，并導致C3以下各步的連鎖反應，產(chǎn)生C3a、C5a過敏毒素，它們與受體結合后導致MC脫顆粒而產(chǎn)生速發(fā)型變態(tài)反應癥狀；被補體激活的中性粒細胞和巨噬細胞等釋放花生四烯酸、氧自由基和蛋白酶等炎癥介質使組織損傷。

    局麻藥、魚精蛋白、慢性炎癥或膿性毒病患者發(fā)生的類過敏反應，均由旁路途徑激活補體。

    2.3 聚集作用

    不適當?shù)慕o藥（速度太快或藥物混合）使蛋白質與循環(huán)中某些免疫球蛋白（IgM或IgG）發(fā)生聚集。此種聚集物被帶入肺內(nèi)，可發(fā)生支氣管痙攣或休克。右旋糖酐導致的類過敏反應主要是此種機制。由于聚集或變性的免疫球蛋白IgM或IgG能激活補體C1q ，故這種聚集物相當抗原抗體復合物，極有可能通過激活補體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑從而發(fā)生類過敏反應產(chǎn)生相應的臨床表現(xiàn)。

    3 類過敏反應的診斷與檢測指標

    3.1 藥物類過敏反應的臨床表現(xiàn)

    類過敏反應主要作用于皮膚、心血管、呼吸和胃腸系統(tǒng)等四個靶器官，引起相應的癥狀和病理改變，如紅斑、蕁麻疹、水腫、低血壓、循環(huán)衰竭、呼吸困難和喉痙攣、惡心、嘔吐和腹痛等。上述癥狀可在給藥即刻發(fā)生，也可延長至幾小時以后出現(xiàn)。癥狀的多少、程度和持續(xù)時間取決于反應的范圍極其嚴重程度，輕者只有表皮反應，持續(xù)數(shù)小時后緩解，重則發(fā)生休克甚至心跳停止。

    3.2 藥物類過敏反應的診斷與檢測指標

    類過敏反應發(fā)生時，可根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)做出初步診斷。然而，僅憑一種癥狀作為診斷依據(jù)極不可靠。因類過敏反應的所有癥狀都不具有特異性，尤其低血壓和支氣管痙攣更是屢見不鮮。據(jù)Flsher等觀察的214例類過敏反應中，僅10例有單一癥狀。因此，當發(fā)現(xiàn)可疑癥狀時，除了首先應該排除其他原因外，對鑒別過敏反應和類過敏反應還需進一步實驗檢查。

    常用的檢測指標有以下幾種。

    3.2.1 MC脫顆粒試驗
    MC是類過敏反應和過敏反應的最終效應細胞，但類過敏反應與過敏反應不同，前者由藥物成分直接作用于MC和BAS，引起活性介質的釋放，從而出現(xiàn)類似過敏的一系列癥狀，通常發(fā)生在注射藥物后30min左右。針對兩者的區(qū)別，一些學者通過體外直接用藥物作用MC和BAS，觀察MC脫顆粒的形態(tài)學變化和活性物質的釋放來評價藥物是否引起類過敏反應。常用的細胞是大鼠腹腔MC和大鼠BAS白血病RBL-2H3細胞系。

    3.2.2 MC釋放的活性物質測定
    3.2.2.1 組胺測定
    組胺是過敏反應癥狀產(chǎn)生的最主要的活性物質之一，許多藥物引起的急性過敏反應都懷疑與組胺有關，因此組胺常作為早期診斷指標之一。體外試驗上清組胺增高表明肥大細胞脫顆粒，血漿組胺值增高表明有過敏反應或類過敏反應發(fā)生，并與反應的嚴重程度相一致。
    血漿組胺作為類過敏反應實驗檢測指標還存在檢測方法上的局限性，主要表現(xiàn)為：
    （1）組胺半衰期短，要求在癥狀出現(xiàn)后30min內(nèi)取血檢測；
    （2）由于血液中的BAS含組胺，溶血會影響血漿組胺測定，對取血過程有較高要求。
    3.2.2.2 類胰蛋白酶
    類胰蛋白酶是MC中含量最豐富的標記蛋白，正常情況下血液中幾乎不含類胰蛋白酶，而出現(xiàn)急性過敏反應時血漿類胰蛋白酶濃度可顯著升高。類胰蛋白酶的急性過敏反應陽性反應和陰性反應的預測準確率分別為92.6%和54.3%[7]。MC能釋放類胰蛋白酶，而BAS則不能，因而類胰蛋白酶與組胺相比更能特異性地表明MC是否發(fā)生脫顆粒反應。在體外脫顆粒實驗中，MC脫顆粒后上清類胰蛋白酶活力增高，與組胺的釋放平行。由于類胰蛋白酶在白細胞內(nèi)的含量極低，溶血和凝血均不會影響其血漿濃度的測定，并且類胰蛋白酶半衰期長（約2h），取血時間點容易控制，測定方法簡單穩(wěn)定。
    3.2.2.3 β-氨基己糖苷酶
    β-氨基己糖苷酶為MC釋放的顆粒溶酶體酶中的一種，是標記MC脫顆粒的特異性蛋白，與組胺平行釋放。1999年Demo等[9]首次報道用Annexin V來標記脫顆粒的MC，結果顯示MC脫顆粒程度與β-氨基己糖苷酸酶釋放成正比。
    3.2.2.4 白三烯
    白三烯是花生四烯酸通過5-脂氧合酶途徑代謝的產(chǎn)物，由MC、BAS分泌，是MC脫顆粒的標志性物質之一，在體內(nèi)含量雖微，但卻具有很高的生理活性，白三烯在上下呼吸道的炎癥中起重要作用。在誘導鼻過敏反應方面，白三烯的作用比組胺強1000多倍。在變應原誘導的鼻過敏反應中，無論是在速發(fā)反應還是遲發(fā)反應階段，白三烯的數(shù)量都顯著增加。

    3.2.3 補體總活性和補體C3和C4測定
    類過敏反應原可通過補體旁路途徑和MBL途徑激活補體，產(chǎn)生的C3a、C4a、C5a作為過敏毒素能引起MC脫顆粒，導致類過敏反應。引起這類類過敏反應的藥物包括放射對比造影劑（RCM）、聚氧乙烯蓖麻油（CrEL）和脂質體等。
    檢測血清補體系統(tǒng)改變的指標有：
    （1）CH50檢測，即通過檢測終端補體復合物（TCC、C5b-9）的含量反應血清補體的總體功能水平；
    （2）直接檢測過敏毒素C3a、C4a和C5a因子；
    （3）檢測SC5b-9，SC5b-9為補體系統(tǒng)激活過程中C5和C9因子結合后再與S蛋白（玻璃體結合蛋白）結合而形成，通過檢測SC5b-9可反應C5因子的裂解和清除過程；
    （4）檢測Bb因子，即檢測補體旁路激活途徑活性；
    （5）檢測C4d因子，即檢測補體經(jīng)典激活途徑活性。

    3.2.4 血清IgE測定
    血清IgE測定分為血清總IgE含量測定和特異性IgE測定。由于IgE在血清中含量甚低，用現(xiàn)有的敏感ELISA試驗很難測出其含量變化，如有條件選用放射免疫分析法進行特異性IgE的檢測。當抗原特異性IgE水平升高時，表明機體極有可能發(fā)生Ⅰ型超敏反應。而當血漿組胺和類胰蛋白酶水平升高卻未見特異性IgE產(chǎn)生，機體則可能發(fā)生類過敏反應。因此診斷類過敏反應應對機體的血漿組胺、類胰蛋白酶和IgE進行綜合評價。

    3.2.5 白細胞計數(shù)
    白細胞計數(shù)是一種簡便而有意義的方法，在過敏反應中其總數(shù)減少，嗜堿細胞往往消失。

    4 中藥注射劑的不良反應與類過敏反應

    近年來隨著中藥注射劑的廣泛應用，相關不良反應的報道逐年增多，其安全性己引起社會的廣泛關注。國家藥品不良反應監(jiān)測中心發(fā)布的第1～23期《藥品不良反應信息通報》中涉及的中藥注射劑品種達9種之多，占通報中藥品種總數(shù)的57.14%，包括清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、炎琥寧、參麥、魚腥草、莪術油、蓮必治等。中藥注射劑產(chǎn)生的不良反應有多種，多為急性過敏反應，嚴重的甚至導致死亡。

    中藥注射劑引起不良反應的原因及成分復雜，既有中藥多成分的復雜性，又有注射劑內(nèi)的添加物如助溶劑等。從《藥品不良反應信息通報》中報道的病例來看，很多病例都是第一次接受中藥注射劑的治療而出現(xiàn)的不良反應，國內(nèi)有學者已經(jīng)注意到中藥注射劑的不良反應與類過敏反應的關系，試圖通過建立體內(nèi)外的類過敏反應檢測指標來評價中藥注射劑的安全性，闡明引起類過敏反應的機制。有人用清開靈注射液與RBL-2H3MC系共培養(yǎng)，觀察比較細胞脫顆粒情況，發(fā)現(xiàn)1/8濃度稀釋的清開靈能引起RBL-2H3細胞明顯脫顆粒，上清β-氨基己糖苷酶活性上升。郭玉等發(fā)現(xiàn)中藥注射劑中的助溶劑Tween-80和體外RBL-2H3細胞系共同培育可直接導致RBL-2H3脫顆粒，并存在著明顯的量效關系。張美玉等采用Beagle犬類過敏及過敏實驗，發(fā)現(xiàn)魚腥草注射液中導致犬嚴重類過敏反應與Tween-80有關，提出Beagle 犬的過敏及類過敏試驗應作為中藥注射液致敏試驗的必做實驗，行為異常及血漿中組胺為主要的判定指標，IgE作為輔助判定指標。

    動物實驗和體外實驗研究在闡明類過敏反應的發(fā)生機制、建立檢測類過敏反應的試驗方法用于中藥注射劑的安全性評價上具有重要意義，但是由于類過敏反應發(fā)病快、病情急、病程轉歸迅速，迄今未見有成熟的動物模型，體外試驗的檢測指標和方法也有待于進一步優(yōu)化。