八、應答后繼續(xù)生物治療

    1.CD繼續(xù)生物治療：能應答抗TNF誘導治療的中、重度CD應隨后聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑或單獨用藥繼續(xù)治療。這一策略較間斷式治療效果顯著。

    ①使用IFX維持治療：有研究比較應用傳統(tǒng)治療失敗的中、重度CD患者單次與3次應用IFX的誘導緩解作用，結(jié)果第10周時有65%中度患者及52%重度患者應答。第2周應答患者隨機應用安慰劑、5 mg/kg IFX、10 mg/kg IFX，持續(xù)應用IFX患者中位失應答時間長于安慰劑組。54周時使用IFX維持治療效果優(yōu)于安慰劑。規(guī)律治療患者有更高的黏膜愈合率，住院率、手術率降低，生存質(zhì)量改善。

    ②應用ADA維持治療：有研究對傳統(tǒng)治療及IFX治療失敗的中、重度CD患者第0周開放性應用ADA 80 mg，第2周40 mg，對第2周治療有應答者隨機分為ADA 40 mg每周應用組、安慰劑組及隔周應用組，共有60%患者4周時獲得應答，兩維持組26周和56周均有效。伴隨應用免疫調(diào)節(jié)劑及既往抗TNF治療對應答、緩解及糖皮質(zhì)激素撤除無影響，應用ADA能降低住院率及手術率。

    2.瘺管性CD繼續(xù)生物治療：鑒于IFX或ADA對維持瘺管閉合及應答有效，抗TNF誘導治療有效的瘺管性CD患者應接受規(guī)律的繼續(xù)治療。

    ①應用IFX對瘺管性CD維持治療：有超過54周的觀察表明，每8周系統(tǒng)應用IFX（5 mg/kg）治療的排泄性瘺管改善和閉合作用優(yōu)于安慰劑。三次誘導治療后每8周規(guī)律應用5 mg/kg者中位失應答時間大于40周。

    ②應用ADA對瘺管性CD維持治療：目前尚無專門研究討論ADA對瘺管性CD維持治療的作用。有研究兩次隨訪117例排泄性瘺管患者后發(fā)現(xiàn)有1／3患者應用ADA后瘺管閉合，且這一比例能夠長期維持，延長治療（3年）顯示應答反應依舊維持。

    3.UC繼續(xù)治療：對傳統(tǒng)治療抵抗的難治UC患者中，對IFX應答者應繼續(xù)生物治療，規(guī)律重復應用對持續(xù)應答和減少結(jié)腸切除危險性有益。

    IFX是惟一獲準應用于中、重度UC患者的抗TNF制劑。有研究將水楊酸類、糖皮質(zhì)激素及嘌呤類治療失敗或不耐受的中、重度UC患者隨機分為IFX 5 mg/kg或10 mg/kg 0、2、6周應用組和安慰劑組，隨后每8周用藥維持治療至46周或6個月。第8周時，IFX組較安慰劑組臨床應答提高，且這一差異一直維持至第30周。

    最近一項對照研究將ADA應用于既往未行抗TNF治療的中、重度UC，結(jié)果顯示0周應用ADA 160 mg、第2周80 mg、以后隔周40 mg治療方案8周臨床緩解率高于80或40 mg方案及安慰劑組，該研究長期結(jié)果還在觀察中。

    九、關于免疫調(diào)節(jié)劑和繼續(xù)生物治療

    既往未曾應用免疫調(diào)節(jié)劑和IFX者，兩者聯(lián)用對中、重度CD效果優(yōu)于單獨用藥。同時應關注聯(lián)合用藥的危險性，尤其對兒童、年輕人及老年人。目前尚不清楚聯(lián)用是否也適合其他生物制劑。鑒于進行性多發(fā)性白質(zhì)腦病發(fā)生危險性，NAT應避免聯(lián)合免疫抑制劑或長效糖皮質(zhì)激素類藥物。

    1.對療效的影響：關于聯(lián)合用藥的一個關鍵問題是聯(lián)用是否具有協(xié)同效應。既往免疫調(diào)節(jié)劑治療失敗者不能從聯(lián)合治療中獲益。

    2.IFX與嘌呤類藥物：關于聯(lián)合治療協(xié)同效應最有說服力一項研究顯示，對于既往未曾應用硫唑嘌呤和IFX者，在CD早期階段聯(lián)用IFX和硫唑嘌呤優(yōu)于單用二者之一。聯(lián)合獲益經(jīng)內(nèi)鏡下及炎性反應活動生化證據(jù)證實，這一差異一直維持至第50周。在決定聯(lián)合用藥時不應忽視安全性問題。

    3.IFX與甲氨蝶呤：有研究比較了經(jīng)潑尼松誘導治療的CD患者聯(lián)用甲氨蝶呤和IFX較單用IFX維持緩解的效果，主要觀察終點為治療失敗的時間，兩組間激素撤除緩解率無差異。

    十、預測生物治療應答

    鑒別影響應答和失敗的因素能幫助選擇個體化的最佳治療策略。

    （一）臨床預測因素：評估CD患者抗TNF治療預測因素的研究多為因果因素分析或回顧性研究，證據(jù)級別較低。目前UC在這方面的參考數(shù)據(jù)較少。

    1.難治性CD應答預測因素：早期CD較長期病程者對抗TNF治療應答率高。

    關于早期干預獲益最有說服力的證據(jù)來自于CD術后引導研究，10/11的患者病變腸道切除后使用IFX 1年無內(nèi)鏡下復發(fā)，而安慰劑組復發(fā)率高達2/13（P=O.0006）。

    孤立性腸道病變及無腹部手術史者更易應答抗TNF治療。有研究顯示，年輕患者及不吸煙者應答較佳?；€期具有內(nèi)鏡下回結(jié)腸潰瘍表現(xiàn)者應答較佳。狹窄性病變者應答率較低。

    2.瘺管性CD應答預測：一項開放性研究顯示，出現(xiàn)直腸陰道瘺者對IFX應答不良。

    3.UC應答預測因素：鮮有研究觀察UC對抗TNF治療應答的預測因素。短期應答預測因素包括低齡及缺乏中性粒細胞胞質(zhì)抗體。結(jié)腸切除術獨立預測因素包括缺乏短期臨床應答、基線期CRP>5 mg/L、既往靜脈應用激素或環(huán)孢素。

    （二）生物預測因素

    1.CRP: CRP水平較高者較正?；虻退秸吒撰@得和維持應答。

    CRP水平較高者對抗TNF治療具有最佳應答反應?；€期CRP>5 mg/L者較CRP正常者應答率高。有研究顯示，基線期CRP>8 mg/I）與臨床應答相關。然而在另一項研究中，高達46%的正常或低水平CRP患者顯示應答反應。倘若限定生物治療適應癥人群為CRP升高者，則潛在可能受益者將會被排除。

    抗釀酒酵母抗體及核周抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體為IBD血清學指標，曾有報道顯示其能預測應答，但一項大樣本研究顯示無論是抗釀酒酵母抗體還是抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體單用或聯(lián)用均不能預測抗TNF治療應答。擴大血清學指標監(jiān)測面未能提高生物治療應答預測價值。

    2.血清藥物濃度（ATI）：IFX高水平血藥濃度與長期臨床應答維持相關，低血藥濃度與潛在缺乏應答相關。

    檢測血清藥物濃度水平已經(jīng)Mayo回顧性研究證實，但ATI與預后并不完全一致。

    （三）基因預測

    研究發(fā)現(xiàn)許多基因與IFX應答有關。但大多數(shù)研究僅為包含中等量樣本的單中心隊列回顧性分析，這些發(fā)現(xiàn)尚需不同人群隊列研究證實。

    盡管試圖建立基因與抗TNF治療臨床應答之間的聯(lián)系，但目前為止尚無確定性結(jié)論能夠應用于臨床實踐。

    十一、治療策略

    1.CD患者從生物治療到免疫調(diào)節(jié)劑的過渡：對生物制劑誘導治療有應答的中、重度CD患者，使用從生物制劑過渡到口服免疫調(diào)節(jié)劑的療法較規(guī)律重復治療復發(fā)率高。

    確實仍有一部分患者能使用抗TNF制劑誘導緩解，之后應用免疫調(diào)節(jié)劑維持緩解，但尚無法預測此類人群。

    2.UC患者從生物治療到免疫調(diào)節(jié)劑的過渡：對IFX應答的靜脈糖皮質(zhì)激素治療抵抗住院患者，免疫調(diào)節(jié)劑治療能夠獲得長期應答而無需重復規(guī)律治療，盡管這一結(jié)論還有待更多證據(jù)支持。

    IFX治療隨后過渡到硫唑嘌呤療法能使急性嚴重UC患者獲得長期應答，但是很難解釋在這一方面UC有別于CD的生物學原因。

    十二、對生物治療失應答處理

    評價應答反應關鍵是看缺乏反應是否與藥物以外的因素有關，包括缺乏活動性炎性反應、合并感染、合并膿毒性并發(fā)癥。界定無應答時間點是核心問題，大多數(shù)觀點認為原發(fā)性無應答界定不應早于8至12周。

    對IFX應答減低或不理想的處理：①縮短給藥間隔；②增加劑量至10 mg/kg。

    對ADA應答減低或不理想者可改為每周應用。CZP應答不理想者可應用補充劑量。對于增加劑量仍無應答者可嘗試轉(zhuǎn)換生物制劑。

    對一種抗TNF制劑治療失應答者，對其他生物制劑應答率也低。

    第1年繼發(fā)性無應答者通常占治療患者的比例為30%～40%，尚不清楚抗TNF制劑間是否存在差異。繼發(fā)性無應答可能是由病情相關因素或藥物相關因素所致，包括中和抗體產(chǎn)生、藥物批號不同及生物逃逸機制。在轉(zhuǎn)換生物制劑前最優(yōu)方案是通過增大劑量或縮短用藥間隔調(diào)整劑量。

    當抗TNF治療失敗，合乎邏輯的辦法是換用其他作用機制的藥物。目前經(jīng)獲準應用的僅有NAT。有研究顯示NAT對抗TNF治療失敗患者與未應用抗TNF治療患者同樣有效。

    十三、對生物治療不耐受的處理

    對一種生物制劑不耐受的CD患者經(jīng)換用其他抗TNF制劑后可能獲得治療應答，同時應當仔細關注不耐受原因。

    不耐受患者通常換用其他二線生物制劑。確定第一種生物制劑已經(jīng)是最優(yōu)劑量和用藥間隔非常重要，可避免倉促轉(zhuǎn)換生物制劑限制以后的選擇。觀察ADA對于IFX治療無應答患者療效的研究顯示，ADA對IFX繼發(fā)性失應答或不耐受患者效果良好。

    十四、終止生物治療

    對抗TNF治療應答滿一年的CD或UC患者，應當評估繼續(xù)治療獲益與終止治療的危險性。對達到黏膜愈合及無活動性炎性反應生物學證據(jù)的CD患者可考慮終止治療，同時應重視既往疾病類型及對不同治療方法的應答。目前UC在這方面數(shù)據(jù)較少。

    一般來說，大多數(shù)患者開始生物治療時應當考慮到遠期后續(xù)治療。遺憾的是，目前仍然無充分數(shù)據(jù)來推薦抗TNF治療停藥時間，初步證據(jù)顯示臨床緩解大于1年、CRP正常及黏膜愈合患者，可預見停藥后維持緩解。CD患者聯(lián)用IFX和免疫抑制劑停用IFX后維持穩(wěn)定緩解研究顯示，第一年停用IFX復發(fā)率達57%。復發(fā)預測因素包括吸煙、既往糖皮質(zhì)激素應用史、糞鈣衛(wèi)蛋白及CRP水平升高，明確這些指標尚需隨機對照研究證據(jù)證實。潛在后果（復發(fā)、對重復誘導低應答、感染風險）應當就患者個體情況分別進行討論。

    十五、結(jié)語

    生物治療可使IBD的自然病程發(fā)生改變。目前對糖皮質(zhì)激素依賴、糖皮質(zhì)激素抵抗、復合性瘺管疾病或免疫調(diào)節(jié)劑治療失敗患者應用生物治療已有明確指征。應當重視診斷時預后不良的臨床預測因素，生物治療宜在該類患者疾病早期階段引入，盡管有關1FX和ADA及CZP的研究數(shù)據(jù)更多，但所有抗TNF制劑效果相似。對起始應答患者應繼續(xù)治療，對于既往未曾應用硫唑嘌呤者，開始IFX治療時聯(lián)用硫唑嘌呤效果更佳。對抗TNF治療缺乏應答及不耐受者可采取優(yōu)化劑量、轉(zhuǎn)換抗TNF制劑或轉(zhuǎn)換類別策略，目前尚不知這些策略是否具有相似效果。關于治療終止時間目前仍無確切定論