罹患晚期肝細(xì)胞癌（肝癌）的病人有很高的死亡率，現(xiàn)有的藥物證實(shí)只有很小的顯著生存優(yōu)勢。通過結(jié)合斑馬魚肝癌模型和來自人類腫瘤的數(shù)據(jù)，西奈山Icahn醫(yī)學(xué)院的研究人員希望能夠鑒別出一些能夠被肝癌新療法靶向的潛在目的基因。

    利用轉(zhuǎn)基因斑馬魚作為一種新興的、強(qiáng)有力的、全新動(dòng)物模型來發(fā)現(xiàn)癌癥基因，結(jié)合培養(yǎng)細(xì)胞及來自人類腫瘤的數(shù)據(jù)，他們證實(shí)在許多癌癥類型中高水平表達(dá)的UHRF1的基因，可以一種空前的速度和發(fā)病率引發(fā)肝癌——在20天內(nèi)75%的斑馬魚形成了腫瘤。這些研究結(jié)果在線發(fā)表在《癌細(xì)胞》（CancerCell）雜志上。文獻(xiàn)閱讀：CancerCell2014Jan28.

    資深研究員、西奈山Icahn醫(yī)學(xué)院斑馬魚研究部主任、肝病和發(fā)育與再生生物學(xué)系醫(yī)學(xué)副教授KirstenC.Sadler博士說：“這是第一次證實(shí)，當(dāng)UHRF1高水平表達(dá)時(shí)自身就足以引起所有的癌癥類型。

    作為表觀基因組（epigenome）的一個(gè)重要調(diào)控因子，UHRF1引起了人們濃厚的興趣。表觀基因組就是指DNA和組蛋白上的一系列可逆性修飾，其對基因表達(dá)以及細(xì)胞分裂過程中DNA傳遞方式起重要的決定作用。癌細(xì)胞表觀基因組與正常細(xì)胞有著極大的不同，由于人們希望能夠扭轉(zhuǎn)這些變化，從而逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的侵襲特性，因此癌癥表觀遺傳領(lǐng)域現(xiàn)正在**式地發(fā)展。

    “沿著這條路走下去，我們希望能夠開發(fā)出一些靶向UHRF1的藥物，由此重設(shè)癌癥表觀基因組，激活抗癌機(jī)制并阻止肝癌，”Sadler博士說。

    UHRF1水平在人類肝癌中同樣重要

    當(dāng)研究小組對來自患者的肝癌進(jìn)行分析時(shí)，也發(fā)現(xiàn)存在高水平的UHRF1.最引人注目的是，在斑馬魚中高水平UHRF1引起的基因表達(dá)變化，同樣反應(yīng)于表達(dá)高水平UHRF1的人類腫瘤中。這表明在兩個(gè)物種中都存在一些相似的UHRF1驅(qū)動(dòng)肝癌形成機(jī)制。其中一種就是，當(dāng)接收到一種致癌**時(shí)，癌變傾向細(xì)胞能夠繞過在大多數(shù)細(xì)胞中活化的腫瘤抑制機(jī)制。

    細(xì)胞衰老就是這樣一種機(jī)制，該研究在斑馬魚和人體內(nèi)證實(shí)只有那些能夠逃避衰老的細(xì)胞才能繼續(xù)形成與UHRF1水平相關(guān)的腫瘤。這為利用這種模型來測試一些新療法是否能夠靶向UHRF1，重新激活衰老程序并阻止癌癥形成奠定了基礎(chǔ)。

    UHRF1在大約40%-50%的人類肝細(xì)胞癌中過表達(dá)，預(yù)示著不良的預(yù)后。這種過表達(dá)與高復(fù)發(fā)率以及短總生存期有關(guān)。Sadler博士說：“對于疾病晚期的患者我們提供的幫助很少，這項(xiàng)研究指出了一個(gè)全新的方向。它給人們帶來了希望，在未來一些表觀遺傳藥物有可能被應(yīng)用于肝癌。”

    西奈山Icahn醫(yī)學(xué)院肝病部門主任、醫(yī)學(xué)教授ScottFriedman評論該研究，說：“Sadler博士的研究團(tuán)隊(duì)完成了一項(xiàng)卓越的研究，其利用了斑馬魚模型的效力，并聯(lián)合針對毀滅性的、治療不佳的人類癌癥進(jìn)行了最先進(jìn)的基因組分析。這種綜合性的研究不僅揭示了治療肝癌的新方法，還為更快速及有效地解開癌癥的秘密提供了一張重要的線路圖。”