快訊丨TAF治療4年的肝細胞癌發(fā)生率低于TDF
2019-06-13 20:52
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來源：國際肝病網
作者：點*管
責任編輯：IIYI編輯部
[導讀] 5月17日，在第十屆全國疑難及重癥肝病大會上，我國香港大學司徒偉基教授交流了一項大會發(fā)言《在2項大型3期研究中，使用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療長達4年的慢性乙型肝炎患者中肝細胞癌的發(fā)生率和臨床特征》[1]，研究顯示兩種藥物治療后患者的肝細胞癌發(fā)生率不同，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組在數值上更低（但無統計學意義）。詳細內容介紹如下。
5月17日，在第十屆全國疑難及重癥肝病大會上，我國香港大學司徒偉基教授交流了一項大會發(fā)言《在2項大型3期研究中，使用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療長達4年的慢性乙型肝炎患者中肝細胞癌的發(fā)生率和臨床特征》[1]，研究顯示兩種藥物治療后患者的肝細胞癌發(fā)生率不同，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組在數值上更低（但無統計學意義）。詳細內容介紹如下。
試驗設計
2項大型全球3期研究共納入了1298例初治或經治慢性乙型肝炎患者，將其隨機分配（2：1），分別給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）25mg，每日一次，或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）300mg，每日一次治療。最初計劃雙盲階段為期3年（144周），隨后開放標簽，所有患者給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療至第8年（第384周）。約40%的患者在第96周時開放標簽，接受了富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療。
主要研究結果和發(fā)現
治療4年期間，共有16例患者發(fā)生肝細胞癌，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組7/866例（0.8%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組9/432例（2.1%），P=0.062。其中，雙盲階段有10例患者（0.8%）發(fā)生肝細胞癌：富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組4/866例（0.5%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組6/432例（1.4%）（P=0.092），圖1。
總體來看，發(fā)生肝細胞癌的患者多為男性、年齡較大、亞洲人、HBeAg陰性和基因C型，絕大部分為經治患者（僅1例除外）。大多數患者有肝硬化和（或）FibroTest評分提示有進展期纖維化或肝硬化。兩個治療組發(fā)生肝細胞癌患者的基線特征基本相似，但富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組患者有肝硬化病史者更多，且發(fā)生肝細胞癌的中位時間較短。
雙盲階段發(fā)生肝癌的這10例患者在治療96周時多數（60%）都檢測不到病毒（HBVDNA＜29IU/mL），但僅有1例（10%）患者的轉氨酶（ALT）水平正常（按美國肝病學會2016標準，正常值為男性＜30U/L，女性＜19U/L），如圖2。
開放標簽階段，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組各有3例患者發(fā)生肝細胞癌，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的3例肝細胞癌均發(fā)生于開放標簽[換用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）]后48周內。這些患者在治療48周時病毒水平都已轉陰，但直到治療96周，也僅有1例患者轉氨酶水平恢復正常。
結論與討論
乙肝抗病毒治療的終極目標之一是減少肝癌的發(fā)生，因此不同口服抗病毒藥物治療后，肝癌的發(fā)生率是否存在差異，一直是臨床關注的話題。在剛剛結束的EASL年會上，我國香港學者，報告了一項大樣本研究[8]（樣本量近三萬例），數據顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的肝癌風險低于恩替卡韋治療。
而本研究提示，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療治療4年的肝癌發(fā)生率在數值上低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），無統計學意義。
越來越多的研究提示，不同的口服抗病毒藥物其降低肝癌風險的作用存在差異。這種差異與HBVDNA和HBsAg的水平進一步下降有關，同時也與ALT復常，特別是在治療早期的ALT復常相關[9~11]。ALT早期復常與肝硬化、肝癌風險顯著下降可能相關。本研究雙盲階段，尚有40%發(fā)生肝細胞癌的患者HBVDNA沒有達到29IU/mL，90%的肝癌患者轉氨酶異常（AASLD標準男性<30U/L，女性<19U/L），表現出與其他研究一致的趨勢。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療可取得更高的ALT復常率（圖4）。
總之，我國是肝癌大國，其中85%以上的肝癌與乙肝感染有關[12]。預防和減少乙肝患者發(fā)展為肝癌，是減輕我國肝癌疾病負擔的重要舉措。臨床有必要對這一問題加以重視，開展更多的實踐和研究，從而更好地指導臨床用藥，力求將乙肝患者的肝癌風險降至最低。
參考文獻：
1.Way-KaySeto，MariaButi，YoungSukLim，etal.在2項大型3期研究中，使用丙酚替諾福韋(TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長達4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝細胞癌(HCC)的發(fā)生率和臨床特征.第十屆全國疑難及重癥肝病大會.
2.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196–206.
3.ChanHL，Fung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185–95
4.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.EASL.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2017Aug；67(2)：370-398.
7.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
8.YipCF，WongWS，TseYK，etal.TenofovirtreatmenthaslowerriskofhepatocellularcarcinomathanentecavirtreatmentinpatientswithchronichepatitisB.EASL2019.LBO-03.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
11.YipCF，WongGL，TseYK，？etal.Doesearlyon-treatmentALTnormalizationreducetheriskofHCCinpatientswithchronichepatitisB？–Aterritory-widestudyof21，182subjects.APASL2018.YIA-C-05.
12.WangMJ，WangYT，FengXS，etal.ContributionofhepatitisBvirusandhepatitisCvirustolivercancerinChinanorthareas：ExperienceoftheChineseNationalCancerCenter.IntJInfectDis.2017；65：15-21.
試驗設計
2項大型全球3期研究共納入了1298例初治或經治慢性乙型肝炎患者，將其隨機分配（2：1），分別給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）25mg，每日一次，或富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）300mg，每日一次治療。最初計劃雙盲階段為期3年（144周），隨后開放標簽，所有患者給予富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療至第8年（第384周）。約40%的患者在第96周時開放標簽，接受了富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療。
主要研究結果和發(fā)現
治療4年期間，共有16例患者發(fā)生肝細胞癌，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組7/866例（0.8%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組9/432例（2.1%），P=0.062。其中，雙盲階段有10例患者（0.8%）發(fā)生肝細胞癌：富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組4/866例（0.5%），富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組6/432例（1.4%）（P=0.092），圖1。
圖1.雙盲階段兩個治療組的肝癌發(fā)生率
總體來看，發(fā)生肝細胞癌的患者多為男性、年齡較大、亞洲人、HBeAg陰性和基因C型，絕大部分為經治患者（僅1例除外）。大多數患者有肝硬化和（或）FibroTest評分提示有進展期纖維化或肝硬化。兩個治療組發(fā)生肝細胞癌患者的基線特征基本相似，但富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組患者有肝硬化病史者更多，且發(fā)生肝細胞癌的中位時間較短。
雙盲階段發(fā)生肝癌的這10例患者在治療96周時多數（60%）都檢測不到病毒（HBVDNA＜29IU/mL），但僅有1例（10%）患者的轉氨酶（ALT）水平正常（按美國肝病學會2016標準，正常值為男性＜30U/L，女性＜19U/L），如圖2。
圖2.雙盲階段發(fā)生肝癌的患者的治療應答
開放標簽階段，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）組和富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）組各有3例患者發(fā)生肝細胞癌，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）的3例肝細胞癌均發(fā)生于開放標簽[換用富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）]后48周內。這些患者在治療48周時病毒水平都已轉陰，但直到治療96周，也僅有1例患者轉氨酶水平恢復正常。
結論與討論
乙肝抗病毒治療的終極目標之一是減少肝癌的發(fā)生，因此不同口服抗病毒藥物治療后，肝癌的發(fā)生率是否存在差異，一直是臨床關注的話題。在剛剛結束的EASL年會上，我國香港學者，報告了一項大樣本研究[8]（樣本量近三萬例），數據顯示，富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的肝癌風險低于恩替卡韋治療。
圖3.中國香港研究富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）和恩替卡韋（ETV）治療的5年肝癌累積發(fā)生率
而本研究提示，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療治療4年的肝癌發(fā)生率在數值上低于富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF），無統計學意義。
越來越多的研究提示，不同的口服抗病毒藥物其降低肝癌風險的作用存在差異。這種差異與HBVDNA和HBsAg的水平進一步下降有關，同時也與ALT復常，特別是在治療早期的ALT復常相關[9~11]。ALT早期復常與肝硬化、肝癌風險顯著下降可能相關。本研究雙盲階段，尚有40%發(fā)生肝細胞癌的患者HBVDNA沒有達到29IU/mL，90%的肝癌患者轉氨酶異常（AASLD標準男性<30U/L，女性<19U/L），表現出與其他研究一致的趨勢。與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）相比，富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）治療可取得更高的ALT復常率（圖4）。
圖4.全球III期試驗中富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）治療后的復常率
總之，我國是肝癌大國，其中85%以上的肝癌與乙肝感染有關[12]。預防和減少乙肝患者發(fā)展為肝癌，是減輕我國肝癌疾病負擔的重要舉措。臨床有必要對這一問題加以重視，開展更多的實踐和研究，從而更好地指導臨床用藥，力求將乙肝患者的肝癌風險降至最低。
參考文獻：
1.Way-KaySeto，MariaButi，YoungSukLim，etal.在2項大型3期研究中，使用丙酚替諾福韋(TAF)或富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)治療長達4年的慢性乙型肝炎(CHB)患者中肝細胞癌(HCC)的發(fā)生率和臨床特征.第十屆全國疑難及重癥肝病大會.
2.ButiM，GaneEd，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofpatientswithHBeAg-negativechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：196–206.
3.ChanHL，Fung，SetoWK，etal.TenofoviralafenamideversustenofovirdisoproxilfumarateforthetreatmentofHBeAg-positivechronichepatitisBvirusinfection：arandomised，double-blind，phase3，non-inferioritytrial.LancetGastroenterolHepatol.2016；1：185–95
4.AgarwalK，BrunettoM，SetoWK，etal.96？weekstreatmentoftenofoviralafenamidevs.tenofovirdisoproxilfumarateforhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2018Apr；68(4)：672-681.
5.ChanHL，LimYS，SetoWK，etal.ThreeYearEfficacyandSafetyofTenofovirAlafenamide(TAF)ComparedtoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)inHbeag-NegativeandHbeag-PositivePatientswithChronicHepatitisB.AASLD2018Poster381.
6.EASL.EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection.JHepatol.2017Aug；67(2)：370-398.
7.TerraultNA，LokAS，McMahonBJ，etal.UpdateonPrevention，Diagnosis，andTreatmentandofChronicHepatitisB：AASLD2018HepatitisBGuidance.Hepatology.2018，https：//doi.org/10.1002/hep.29800
8.YipCF，WongWS，TseYK，etal.TenofovirtreatmenthaslowerriskofhepatocellularcarcinomathanentecavirtreatmentinpatientswithchronichepatitisB.EASL2019.LBO-03.
9.PapatheodoridisGV，etal.ALTLevelsandRiskofHepatocellularCarcinoma(HCC)inCaucasianChronicHepatitisB(CHB)PatientsUnderLong-TermTherapywithEntecavir(ETV)orTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD2018，Oral265.
10.ChoiJ，LimYS，HanSB，etal.ComprehensiveAnalysisfortheImpactofon-TreatmentIntermediateEndpointsonOutcomesofHbeag(+)ChronicHepatitisBAASLD2018，Oral267.
11.YipCF，WongGL，TseYK，？etal.Doesearlyon-treatmentALTnormalizationreducetheriskofHCCinpatientswithchronichepatitisB？–Aterritory-widestudyof21，182subjects.APASL2018.YIA-C-05.
12.WangMJ，WangYT，FengXS，etal.ContributionofhepatitisBvirusandhepatitisCvirustolivercancerinChinanorthareas：ExperienceoftheChineseNationalCancerCenter.IntJInfectDis.2017；65：15-21.
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