多形紅斑，史-約綜合征（SJS） ，中毒性表皮壞死松解癥

    抗生素是比較常見的引發(fā)皮膚連續(xù)反應(yīng)的因素之一，這些皮膚反應(yīng)包括多形紅斑（EM）、SJS、和TEN. 關(guān)于這些情況是否是同一疾病過程還是不同的疾病，已有很多的辯論。EM的發(fā)病率還是未知，而據(jù)估計，SJS的發(fā)病率為每年百萬人中1到6例，TEN為每年百萬人中0.4到1.2例。SJS和TEN 通常出現(xiàn)在初次使用誘發(fā)藥物1到3周之后，而以后再使用，在幾小時到幾天之內(nèi)就會出現(xiàn)。

    多形紅斑在表現(xiàn)形式上多種多樣，盡管在皮膚癥狀出現(xiàn)之前患者經(jīng)常表現(xiàn)出不適、發(fā)熱、肌痛、關(guān)節(jié)痛、搔癢的癥狀。大部分情況下，其損害都是斑丘疹的靶病變。斑丘疹發(fā)病區(qū)域會在24 到48小時內(nèi)擴大，同時中心區(qū)域會變得發(fā)紺或微暗。其損害在全身任何部位都可能出現(xiàn)，但最初發(fā)病通常是在手腳背部和骨端伸肌面對稱出現(xiàn)，然后擴展到身體的近側(cè)區(qū)。粘膜受累的情況，通常僅限于口腔，其發(fā)生幾率為25%到70% 。

    通過定義就可知，SJS和TEN累及粘膜較多，而且比EM表現(xiàn)更為嚴(yán)重。粘膜的損害可能出現(xiàn)在口腔、支氣管、眼部，尿道和胃腸道。約69%的SJS患者和50% 的TEN患者損害會累及眼部，而EM患者只有 9% 。由表皮剝脫引起的 SJS 和TEN出疹，表現(xiàn)為松軟的大水皰，它們在疾病后期會發(fā)生融合，導(dǎo)致出現(xiàn)大面積的真皮裸露。當(dāng)皮膚剪切力引起表皮分離時，就會出現(xiàn)尼氏征陽性。皮膚受累通常會在癥狀開始消退的前四天達到最高峰。

    SJS和TEN的差別就在于其表皮剝脫的比例：SJS小于10%，而TEN則大于30%. 患者出現(xiàn)表皮剝脫的比例在 10%到30%之間時，則被視為兩種情況的重疊。有這些癥狀的患者可能會出現(xiàn)大量體液丟失并通常需要進燒傷病房進行護理。

    多項病例對照研究在使用各種藥物進行試驗之后，對發(fā)生SJS和EM的風(fēng)險進行了回顧性評估。在各類抗生素藥物中，含有磺胺基的藥物相對危險度最高，其次是咪唑抗真菌劑、頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基青霉素、四環(huán)素類、和大環(huán)內(nèi)酯類。有趣的是，在同一項研究中，結(jié)構(gòu)上都與抗細菌磺胺制劑相關(guān)的兩類藥物，噻嗪類利尿劑和磺脲類，危險度都不高。

    QT間期延長與扭轉(zhuǎn)性室性心動過速

    不管是先天還是后天的QT間期延長都會使患者易患多形性室性心動過速 （扭轉(zhuǎn)性室性心動過速）。藥物是獲得性QT間期延長的一個常見原因。QT間期受心律的影響：心律越低，間期延長越長。為補償心律影響的變化，校正QT間期（QTC）是通過QT間期除以前面的RR間期的平方根（Bazette's公式）來得出的。這個由心電圖機器自動計算并報告出來。正常的QTC值男性小于430 ms，女性小于450 ms。

    QT間期延長的機制是心室肌細胞的動作電位延長，這可能由動作電位第2和第3相外向電流減小或內(nèi)向電流增加、或二者皆有引起的。動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，這樣的動作電位延長之后，可能會引起鄰近的動作電位變形（稱為早期后除極），而扭轉(zhuǎn)性室性心動過速的發(fā)生就牽涉到這種變形 。

    許多抗生素也會導(dǎo)致QT間期延長，包括酮康唑、伊曲康唑、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、噴他脒、和甲氧芐啶/磺胺甲惡唑。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素比其他類抗生素引起的QTC 延長比例更大，很可能是由于它們固有的致心律失常能力和對細胞色素P450 （CYP） 酶類的抑制作用。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，使用紅霉素的患者由于心臟原因猝死的修正率比其他患者高兩倍；若患者同時使用紅霉素和屬于CYP3A抑制劑的藥物，猝死修正率將升至原來的五倍。

    研究發(fā)現(xiàn)，過靜脈注射給予高劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，會使扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的發(fā)生率增加。氮雜大環(huán)內(nèi)酯（如阿奇霉素）何酮內(nèi)酯類抗菌藥（如泰利霉素）對QT間期的影響最小。甲氧芐啶/磺胺甲惡唑被認(rèn)為會引起具有特異性MiRP1基因單核苷酸多態(tài)性的患者的QTC延長。據(jù)估計， 人口1%到2%有這種多態(tài)性，這使得他們QTC延長的危險度增加。唑類藥通過抑制CYP3A4 酶致使QT間期延長。酮康唑和伊曲康唑?qū)@種酶的抑制作用比氟康唑更強，因此更容易引發(fā)扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。使用氟喹諾酮的患者QT間期延長和心動過速的危險度很低。

    對于本身就帶有易使他們QT間期延長的危險因素的患者，尤其是已經(jīng)在使用一種可能引起QT間期延長的藥物的患者，這些藥物應(yīng)該慎用。最理想的是，在開始使用一種已知會延長QTC的藥物之前，對所有本身帶有易使他們QT間期延長危險因素的患者進行心電圖檢查。1997年，歐洲醫(yī)藥產(chǎn)品專利委員會發(fā)表一項聲明，患者使用新藥后，QTC增加30到60 ms 就代表“可能是藥物作用”，增加60 ms以上或QTC超過500 ms ，則“明顯提醒有心動過速的潛在危險”。同樣，最理想的還是在藥物處于穩(wěn)定狀態(tài)時就進行心電圖檢查，但急診醫(yī)師通常沒有這種意識。對于一般患者，預(yù)測其發(fā)展為心律失常的危險度，最佳預(yù)測是通過穩(wěn)定狀態(tài)下第一次給藥后的QTC 間期和QT間期基線、鉀濃度、內(nèi)科疾病 （如器質(zhì)性心臟病）、以及其它會導(dǎo)致QTC延長的藥物的使用情況。心血管用藥物的研究證明，女性發(fā)生藥物性心動過速的危險度相對較高。

    低血糖和其他藥物間反應(yīng)

    曾有報告顯示，同時使用口服降血糖藥和氟喹諾酮加替沙星的患者出現(xiàn)了持續(xù)低血糖。低血糖發(fā)病時間是在加替沙星第一次給藥后45分鐘到24小時。所有病例中，常規(guī)治療24 到36小時低血糖仍很難糾正。盡管對于使用口服降血糖藥的患者如何使用加替沙星沒有明確的建議，但為這些患者選擇一種不同的氟喹諾酮或不同類的抗生素似乎是很有遠見的。

    很多種抗生素會與患者正在使用的藥物發(fā)生交叉反應(yīng)。這些反應(yīng)會導(dǎo)致很多非預(yù)期結(jié)果，包括抗生素不良反應(yīng)，生物利用度改變以及心律失常。每當(dāng)處方中有新的抗生素時，都應(yīng)進行核查以確保它不會與其他藥物相互作用。下面的表格列出了常見的抗生素引發(fā)的藥物間相互作用的情況。