精神分裂癥是一種慢性致殘性精神障礙，以知覺(jué)、思維、情感、行為之問(wèn)不協(xié)調(diào)，精神活動(dòng)與現(xiàn)實(shí)脫離為特征，且具有反復(fù)發(fā)作、不易治愈的特點(diǎn)，對(duì)患者及家屬造成極大的痛苦。全球0.38%——0.84%的人受到影響。精神分裂癥主要表現(xiàn)為3種類型的癥狀：①陽(yáng)性癥狀：以幻覺(jué)或錯(cuò)覺(jué)以及妄想等為主，無(wú)智力障礙，其病理過(guò)程是可逆的；②陰性癥狀：以情感淡漠、主動(dòng)性缺乏和回避社交等為主，有時(shí)存在智力障礙，其病理過(guò)程相對(duì)不可逆；③認(rèn)知癥狀：以注意力、執(zhí)行能力、解決問(wèn)題能力和短期記憶能力缺失或減弱等為主，存在智力障礙。

    誘發(fā)精神分裂癥的因素很多，其中戰(zhàn)爭(zhēng)是精神分裂癥的重要誘發(fā)因素之一。美陸軍在伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)后對(duì)部隊(duì)心理狀況的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，參加伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)的軍人中至少有1/8患有戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷壓力精神分裂癥；而懷孕期間經(jīng)歷戰(zhàn)爭(zhēng)的婦女則更有可能生出患精神分裂癥的子女。目前認(rèn)為精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制與遺傳和環(huán)境因素、神經(jīng)遞質(zhì)功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)退行性改變、社會(huì)心理因素以及自身免疫和內(nèi)分泌功能紊亂等有關(guān)。多巴胺（DA）功能亢進(jìn)在精神分裂癥的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，其他相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)還包括5一羥色胺（5-HT）和谷氨酸等，它們最終也會(huì)通過(guò)調(diào)節(jié)DA神經(jīng)系統(tǒng)功能和其他腦通路發(fā)揮作用。

    目前用于臨床的抗精神病藥物主要分為兩大類：①典型抗精神病藥：主要作用于中樞DA D2受體，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟哌噻噸、氯普噻噸、氟**醇、五氟利多、舒必利等；②非典型抗精神病藥：具有多受體、多靶標(biāo)的作用特點(diǎn)，包括氯氮平、利培酮、阿立哌唑（a**iprazole,OPC-14597）等。

    1 典型抗精神分裂癥藥物的優(yōu)勢(shì)與問(wèn)題

    典型抗精神病藥共同的藥理作用是作為D2受體的拮抗劑，阻斷DA能神經(jīng)元突觸前后D2受體的作用，從而降低DA神經(jīng)系統(tǒng)的功能，其治療作用尤以對(duì)邊緣葉和中腦皮質(zhì)DA神經(jīng)遞質(zhì)通路的影響為主。典型抗精神病藥各類型之間的差異只是作用部位和受體亞型選擇性的不同。

    目前，精神分裂癥患者幻覺(jué)和妄想癥狀的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)還不甚清楚，但比較公認(rèn)的觀點(diǎn)是精神分裂癥患者存在信息過(guò)濾缺陷，從而可能導(dǎo)致丘腦皮質(zhì)通路的信息加工過(guò)程異常，最終使皮質(zhì)傳入邊緣系統(tǒng)的信息發(fā)生改變。電生理學(xué)研究顯示，典型抗精神病藥可通過(guò)阻斷D2受體的功能，使邊緣系統(tǒng)-伏隔核通路過(guò)多的信息傳入恢復(fù)至正常水平。因此，典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀具有明顯療效，大量臨床研究和應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)。

    典型抗精神病藥治療的主要問(wèn)題是無(wú)法顯著改善患者的認(rèn)知癥狀。認(rèn)知損害是精神分裂癥患者的主要功能缺陷之一。Heaton等認(rèn)為精神分裂癥患者的認(rèn)知功能損害在病程早期即已產(chǎn)生，達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)后便難于治療。典型抗精神病藥的抗膽堿能及多巴胺D2受體拮抗作用不但不利于認(rèn)知癥狀的改善，還容易導(dǎo)致認(rèn)知損害加重。而且多數(shù)患者同時(shí)存在情感癥狀，如焦慮癥和抑郁癥?；季穹至寻Y而**的患者中約10%是由于情感癥狀造成的，但典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀及伴發(fā)的抑郁癥狀療效不確切。

    此外，由于典型抗精神病藥對(duì)背側(cè)紋狀體神經(jīng)元（與運(yùn)動(dòng)功能相關(guān)）和腹側(cè)紋狀體神經(jīng)元（與邊緣系統(tǒng)功能相關(guān)）上的D2受體無(wú)選擇性，因此，在發(fā)揮療效的同時(shí)也不可避免地伴發(fā)錐體外系反應(yīng)（extrapyramidal side-effects,EPS），包括急性肌張力失調(diào)、**不能、僵化和顫抖等以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，主要表現(xiàn)為口唇部、面部、腿部或軀體的反復(fù)無(wú)意識(shí)運(yùn)動(dòng)等不良反應(yīng)。影像學(xué)研究顯示，當(dāng)藥物與D2受體的親和力接近或超過(guò)80%時(shí)，錐體外系不良反應(yīng)明顯增多。此外，神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）也是典型抗精神病藥（舊稱為神經(jīng)阻滯劑）的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為體溫調(diào)節(jié)功能缺失，需要緊急藥物治療，其他不良反應(yīng)還包括過(guò)度鎮(zhèn)靜、認(rèn)知障礙、高催乳素血癥和植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。精神分裂癥具有高復(fù)發(fā)率的特征，預(yù)后1年的復(fù)發(fā)率為50%,5年復(fù)發(fā)率為85%.因此，多采取第1次急性發(fā)作后維持治療2——3年，第2次發(fā)作后維持治療5年的用藥方法，大多數(shù)患者甚至需要終生不定期用藥治療。然而，典型抗精神病藥較多的不良反應(yīng)導(dǎo)致患者持續(xù)的功能損害和治療依從性差而復(fù)發(fā)及反復(fù)住院，因此無(wú)法獲得滿意的療效。盡管如此，第一代典型抗精神病藥的重要地位仍不容忽視，尤其是在治療對(duì)非典型抗精神病藥存在耐藥性的患者。

    2 非典型抗精神分裂癥藥物的優(yōu)勢(shì)、問(wèn)題與研發(fā)趨勢(shì)

    典型抗精神病藥在減少精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的同時(shí)，伴有運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)功能障礙的不良反應(yīng)，使人們一度認(rèn)為二者存在本質(zhì)的內(nèi)在聯(lián)系，運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)不可避免，直到1958年氯氮平的發(fā)現(xiàn)才徹底改變了這一觀點(diǎn)。氯氮平不僅表現(xiàn)出了良好的臨床療效，而且避免了錐體外系不良反應(yīng)，首次證實(shí)了抗精神病藥的治療作用完全可以與不良反應(yīng)分開(kāi)。由于此類藥物在給予治療劑量時(shí)較少產(chǎn)生或不產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)，對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知癥狀也有較好療效，其作用機(jī)制與傳統(tǒng)的典型抗精神病藥明顯不同，因此，相對(duì)于典型抗精神病藥，將此類藥物定義為“非典型抗精神病藥”.Serretti等將非典型抗精神病藥定義為：對(duì)精神病陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有效，并能改善認(rèn)知功能，對(duì)典型抗精神病藥難治病有效，有較少的錐體外系不良反應(yīng)和催乳素水平升高的一類藥物。

    盡管氯氮平是50多年前發(fā)現(xiàn)的抗精神分裂癥藥物，但由于其具有療效確切、無(wú)錐體外系不良反應(yīng)和低**傾向的突出特點(diǎn)，至今仍為非典型抗精神病藥的“金標(biāo)準(zhǔn)”.其藥理作用復(fù)雜，與許多生物胺受體均具有高親和力，包括5-HT受體（5-HTR2A、5-HTR2C、5-HTR6、5-HTR7）、DA受體（D4）、M膽堿能受體（M1——M5）、去甲腎上腺素受體（α1、α2）等。由于氯氮平問(wèn)世不久即發(fā)現(xiàn)它可引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥，還可引起體質(zhì)量增加及糖脂代謝障礙等，因而其使用受到限制，目前主要用于難治性精神分裂癥患者。許多精神藥理學(xué)家也因此希望進(jìn)一步揭示氯氮平的治療作用和副作用分別依賴于哪種受體亞型，從而設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)出比氯氮平更為有效、不良反應(yīng)更少的新藥。

    繼氯氮平之后新型非典型抗精神病藥不斷問(wèn)世，利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、佐替平、氨磺必利和舍吲哚等已成為目前臨床治療的代表性藥物。與典型抗精神病藥不同的是，非典型抗精神病藥的藥理學(xué)特點(diǎn)呈現(xiàn)多樣性，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)與氯氮平或較為相似（如奧氮平、喹硫平和佐替平）或截然不同（如利培酮、齊拉西酮和舍吲哚），但大都具備了“非典型性”的關(guān)鍵特點(diǎn)，即5-HT2.和D2受體阻斷之比呈現(xiàn)高比率的特性（氨磺必利和阿立哌唑除外）以及更明顯的影響邊緣葉和額葉皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)化學(xué)活動(dòng)，而對(duì)紋狀體影響甚弱。

    2.1 選擇性D2/D3受體拮抗劑

    選擇性D2/D3受體拮抗劑代表藥物為氨磺必利，也稱阿密舒必利，與第一代典型抗精神病藥舒必利同屬于苯甲酰胺類，是取代舒必利的一種苯甲酰胺類衍生物，具有高選擇性DA D2/D3受體的拮抗作用。由于氨磺必利較少產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)，因此將其歸為非典型抗精神病藥。DA受體有5種不同的受體亞型（D1-D5），氨磺必利對(duì)中樞D2/D3受體有較高的親和力，對(duì)D3受體的親和力是D2受體的2倍，而對(duì)其他DA受體亞型（D1、D4、D5）幾乎無(wú)任何親和力，對(duì)5-HT受體、α腎上腺素受體、膽堿能受體和組胺H受體等均不具有親和力。因此，氨磺必利的“非典型性”并不表現(xiàn)為5-HT2A/D2受體高阻斷比率的特性，而主要表現(xiàn)在對(duì)邊緣系統(tǒng)D2/D3受體的高度選擇性和對(duì)突觸前D2/D3受體的選擇性阻斷作用。

    氨磺必利在低劑量（<10 mg/kg）時(shí)；對(duì)突觸前D2/D3受體具有較強(qiáng)的拮抗作用，能增強(qiáng)DA神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞，可改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙；而高劑量時(shí)則對(duì)突觸后D2/D3受體具有明顯的拮抗作，能抑制DA神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和傳遞，有助于改善精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀。氨磺必利發(fā)揮作用的腦區(qū)選擇性表現(xiàn)為對(duì)中腦邊緣葉作用較強(qiáng)，而在紋狀體則作用不明顯，這可能也是其改善陰性癥狀和認(rèn)知障礙效果較好，而較少產(chǎn)生錐體外系不良反應(yīng)的原因。此外，選擇性D2/D3受體拮抗劑對(duì)DA受體其他亞型以及非DA受體幾乎無(wú)親和力，也減少了各種不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

    2.2 非選擇性D2受體部分激動(dòng)劑

    D2受體部分激動(dòng)劑的概念是20世紀(jì)80年代由Arvid Carlsson提出的，他認(rèn)為D2受體部分激動(dòng)劑可使DA能神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)至正常水平并維持恒定，從而有助于精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀的改善。但此后研制的具有D2受體部分激動(dòng)活性的化合物卻相繼以失敗告終，包括特麥角脲、OPC-4392、普拉克索和SDZHDC-912等。目前，只有阿立哌唑顯示出了良好的抗精神分裂癥療效。阿立哌唑完全不同于其他抗精神分裂癥藥物的作用機(jī)制，它既是D2/3/4受體和5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，又是5-HT2A/2C受體的拮抗劑。其中，阿立哌唑?qū)3/4受體和5-HT1A受體的激動(dòng)效應(yīng)最強(qiáng)（低于DA效應(yīng)的40%一80%），對(duì)D2受體的激動(dòng)效應(yīng)次之（低于DA效應(yīng)的20%——30%），而對(duì)5-HT2A受體的拮抗效應(yīng)最弱（低于5-HT效應(yīng)的5%）。典型抗精神分裂癥藥治療作用的發(fā)揮與D2受體的占有率（65%一85%）呈現(xiàn)劑量相關(guān)性，而當(dāng)藥物與D2受體的親和力接近或超過(guò)80%時(shí)，錐體外系不良反應(yīng)就會(huì)明顯增多。PET掃描顯示，阿立哌唑?qū)2受體的占有率雖然高達(dá)95%,但并未出現(xiàn)錐體外系不良反應(yīng)，這可能也與其具有D2受體部分激動(dòng)劑的特性有關(guān)。

    阿立哌唑?qū)?-HT1A受體具有部分激動(dòng)活性，而對(duì)5-HT2A受體具有拮抗活性，這兩種活性也是非典型抗精神病藥最重要的5-HT受體調(diào)節(jié)機(jī)制。5-HT1A受體所介導(dǎo)的作用與5-HT2A受體所介導(dǎo)的作用相反，激動(dòng)5-HT1A受體可通過(guò)G蛋白偶聯(lián)的鉀通道介導(dǎo)細(xì)胞超極化，抑制細(xì)胞“點(diǎn)燃”;而激動(dòng)5-HT2A受體則可介導(dǎo)細(xì)胞去極化，促進(jìn)細(xì)胞“點(diǎn)燃”.盡管阿立哌唑的確切作用機(jī)制還存在許多爭(zhēng)議，但有一點(diǎn)可以明確，單一的選擇性D2受體部分激動(dòng)劑治療精神分裂癥的效果并不理想，而只有D2受體部分激動(dòng)劑在其他受體（如5-HT受體和DA受體的其他亞型）上也有作用靶點(diǎn)才可產(chǎn)生較為理想的治療效果，因此，以阿立哌唑?yàn)榇淼姆沁x擇性D2受體部分激動(dòng)劑有可能成為新一代非典型抗精神病藥。

    2.3 5-HT2A/D2型非典型抗精神病藥

    所謂5-HT2A/D2型非典型抗精神病藥是指僅對(duì)D2受體產(chǎn)生較弱的親和力，并更明顯地與5-HT2A產(chǎn)生較強(qiáng)的親和力，即5-HT2A和D2受體阻斷之比呈現(xiàn)高比率的特性，因此，這類藥物不但能保持患者的認(rèn)知功能水平不繼續(xù)惡化，而且還能改善其認(rèn)知功能，目前廣泛用于精神分裂癥認(rèn)知癥狀的臨床治療。

    目前對(duì)拮抗5-HT2A受體之所以能產(chǎn)生抗精神分裂癥作用至少有如下解釋：①激動(dòng)5-HT2A受體可使腹側(cè)被蓋區(qū)和前額皮質(zhì)的DA釋放增加，高選擇性5-HT2A受體拮抗劑M100907可減少DA神經(jīng)元的“點(diǎn)燃”,因此，此類藥物可通過(guò)直接或間接減少DA的釋放發(fā)揮抗精神分裂癥的作用；②5-HT2A受體激動(dòng)劑（如**等）可誘發(fā)幻覺(jué)等精神分裂癥樣癥狀，因此拮抗5-HT2A受體具有治療精神分裂癥陽(yáng)性癥狀的作用；③5-HT2A受體主要分布于第Ⅲ和第V層神經(jīng)皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元和GABA能中間神經(jīng)元，而第V層神經(jīng)皮質(zhì)的錐體神經(jīng)元與認(rèn)知功能相關(guān)，可能是此類藥物能改善認(rèn)知癥狀的原因之一；④通過(guò)拮抗皮質(zhì)-紋狀體和紋狀體-蒼白球神經(jīng)元上5-HT2A受體的作用，調(diào)節(jié)紋狀體的神經(jīng)遞質(zhì)釋放可能是此類藥物能減少錐體外系不良反應(yīng)的重要原因之一。

    大多數(shù)非典型抗精神病藥均具有高親和力的5-HT2A受體拮抗作用，因此以5-HT2A受體為靶點(diǎn)的新藥或新化合物應(yīng)運(yùn)而生，已研制出具有不同受體選擇性的新藥或新化合物，包括利坦色林、M100907和依利色林。利坦色林是潛在的5-HT2A/2B/2c受體拮抗劑，與5-HT6/7和D1/2/3/4具有中度親和力，利坦色林能減少精神分裂癥的核心癥狀，但作用不強(qiáng)；高選擇性5-HT2A受體拮抗劑M100907的研發(fā)終止于Ⅲ期臨床試驗(yàn)，原因是在美國(guó)進(jìn)行的兩次Ⅲ期臨床試驗(yàn)均表明，與安慰劑組相比，M100907雖顯示出抗精神分裂癥的療效，但卻不及陽(yáng)性藥氟**醇，而在歐洲Ⅲ期臨床試驗(yàn)中對(duì)于以陰性癥狀為主的患者M(jìn)100907并未顯示出明顯療效。依利色林也是一種5-HT2A受體拮抗劑，其對(duì)5-HT2A受體的親和力約為5-HT2C受體的20倍，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中同樣顯示出介于安慰劑組和氟**醇陽(yáng)性藥組之間的療效。這些臨床研究表明，盡管5-HT2A/D2型非典型抗精神病藥對(duì)5-HT2A受體的親和力遠(yuǎn)強(qiáng)于D2受體，但僅僅拮抗5-HT2A受體的作用并不能獲得滿意的療效，對(duì)D2受體的調(diào)節(jié)作用是不可或缺的。

    2.4 D2/5-HT1A“型非典型抗精神病藥

    5-HT1A受體是近年來(lái)備受關(guān)注的非典型抗精神病藥潛在靶點(diǎn)之一。激動(dòng)5-HT1A受體可增加皮質(zhì)DA的釋放，進(jìn)而有助于改善精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。盡管利培酮、奧氮平、氯氮平和齊拉西酮等非典型抗精神病藥對(duì)5-HT1A受體的親和力不盡相同，但均可通過(guò)5-HT1A受體依賴的機(jī)制增加大鼠、小鼠前額皮質(zhì)DA的釋放，并且這一作用可被選擇性5-HT1A受體拮抗劑WAY-100635或5-HT1A受體基因敲除所阻斷。目前認(rèn)為，激動(dòng)5-HT1A受體促進(jìn)皮質(zhì)DA釋放的作用并不依賴于藥物對(duì)D2受體的阻斷，而只是發(fā)揮著”允許“作用。臨床前研究表明，5-HT1A受體部分激動(dòng)劑坦度螺酮可增強(qiáng)低劑量氟**醇的抗精神分裂癥作用，尤其是對(duì)認(rèn)知癥狀的改善。臨床研究也證實(shí)，D2受體拮抗活性聯(lián)合5-HT1A受體激動(dòng)活性的確是極具開(kāi)發(fā)前景的廣譜抗精神分裂癥藥物的研發(fā)新靶點(diǎn)，兼具無(wú)代謝異常和錐體外系不良反應(yīng)以及比前兩代抗精神病藥更強(qiáng)效的優(yōu)點(diǎn)，而且此類藥物的5-HT1A受體部分激動(dòng)活性可高效、高選擇性地調(diào)節(jié)前額皮質(zhì)DA的釋放。正在研制的選擇性D2/5-HT1A受體雙靶點(diǎn)化合物包括SSR181507、SLV313和抗運(yùn)動(dòng)障礙藥沙立佐坦，但這些化合物/藥物的療效還鮮見(jiàn)報(bào)道。

    2.5 D2/5-HT2C/6/7”型非典型抗精神病藥

    其他涉及到非典型抗精神病藥作用機(jī)制的5-HT受體包括5-HT2C受體、5-HT6受體和5-HT7受體。盡管5-HT2C受體較少受到關(guān)注，但大多數(shù)非典型抗精神病藥與5-HT2C受體均具有高親和力。5-HT2C受體分布于前額皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、紋狀體、腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)，參與調(diào)節(jié)DA能神經(jīng)元的活性。5-HT2C受體拮抗劑能直接增加伏核和前額皮質(zhì)DA的釋放，而5-HT2C受體激動(dòng)劑（如Ro 60-0175）則顯著降低大鼠前額皮質(zhì)DA的水平。5-HT6受體和5-HT7受體主要分布于皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)，5-HT6受體選擇性拮抗劑SB271046能改善精神分裂癥患者的認(rèn)知癥狀，這可能是通過(guò)促進(jìn)皮質(zhì)和海馬谷氨酸和乙酰膽堿（ACh）的釋放發(fā)揮作用。盡管氯氮平具有5-HT7受體拮抗活性，并能促進(jìn)前額皮質(zhì)ACh的釋放，但具有5-HT6受體激動(dòng)活性的8-OH-DPAT也能促進(jìn)前額皮質(zhì)ACh的釋放，而且5-HT2A/2C受體拮抗劑利坦色林與5-HT7受體具有更高的親和力，但并不影響前額皮質(zhì)ACh的釋放，因此，目前并沒(méi)有明確的證據(jù)證明5-HT7受體與ACh的釋放有關(guān)。

    2.6 D2/α1/2“型非典型抗精神病藥

    去甲腎上腺素（NA）與認(rèn)知功能及情緒的調(diào)控有關(guān)，NA功能紊亂可引發(fā)精神分裂癥樣癥狀的出現(xiàn)，并使陰性癥狀加重、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性增加。研究表明，非典型抗精神病藥的儀，受體拮抗活性可能與其抗精神分裂癥的療效相關(guān)。一方面，由于DA是NA的前體物質(zhì)，二者均貯存于去甲腎上腺素能神經(jīng)元的囊泡中，可被同時(shí)釋放出來(lái)，因此，給予α1受體拮抗劑哌唑嗪有抑制DA能神經(jīng)元活性的作用；另一方面，激動(dòng)前額皮質(zhì)α1受體可通過(guò)脈沖依賴的方式增加5-HT的釋放，而給予抗精神病藥則可逆轉(zhuǎn)α1受體的效應(yīng)，減少5-HT的釋放，抑制背側(cè)中縫核來(lái)源的5-HT通路。大多數(shù)抗精神病藥與D2受體均具有高親和力，并且臨床上聯(lián)合應(yīng)用D2受體拮抗劑咪唑克生可增強(qiáng)經(jīng)典的D2受體拮抗劑的療效，咪唑克生選擇性地調(diào)節(jié)腹側(cè)被蓋核DA能神經(jīng)元的”點(diǎn)燃“,使前額皮質(zhì)的DA釋放增加，與此類藥物對(duì)認(rèn)知癥狀的改善有關(guān)。盡管許多抗精神分裂癥藥物均具有α1和α2受體阻斷作用，但這些作用在精神分裂癥的治療中究竟占有多大比重尚不完全清楚。在前期研究中，α1/2受體雙重拮抗劑S-18327表現(xiàn)出潛在的抗精神分裂癥療效，在治療劑量也無(wú)錐體外系不良反應(yīng)，預(yù)示了良好的開(kāi)發(fā)前景。

    此外，其他正在研發(fā)中的抗精神病藥包括：亞型選擇性和（或）腦區(qū)選擇性DA受體調(diào)節(jié)劑、M型和（或）N型膽堿能藥物、腎上腺素能藥物、谷氨酸能藥物、神經(jīng)激肽3（neurokinin 3,NK3）受體拮抗劑、神經(jīng)降壓肽NTS1拮抗劑、**素1（cannabinoid 1,CB）受體拮抗劑等，但療效尚未有定論。

    3 結(jié)語(yǔ)

    自首個(gè)抗精神病藥氯丙嗪?jiǎn)柺酪詠?lái)，抗精神病藥在精神分裂癥的治療中始終發(fā)揮著主要作用，使60%——70%患者的癥狀得以改善，但也有高達(dá)40%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的錐體外系不良反應(yīng)。盡管與典型抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥不但對(duì)陽(yáng)性癥狀有效，對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知癥狀也均有良好的效果，且能顯著降低患者抑郁和**的傾向，錐體外系等嚴(yán)重不良反應(yīng)明顯減少，患者耐受性和依從性較好，但也伴隨其他不良反應(yīng)（如體質(zhì)量增加、代謝異常、直立性或**性低血壓、Q-T間期延長(zhǎng)等），而且除了氯氮平之外，其他非典型抗精神病藥的療效并不比典型抗精神病藥更強(qiáng)，而氯氮平則由于嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥的副作用使應(yīng)用受限。為了克服目前抗精神病藥存在的各種局限性，新型抗精神病藥物的研發(fā)還有很大空間，研究人員正在尋找和開(kāi)發(fā)更加安全有效的藥物。目前正在研發(fā)中的抗精神病藥以D2受體拮抗劑（或部分激動(dòng)劑）/5-HT1A受體部分激動(dòng)劑最具潛力，很有可能成為繼第二代非典型抗精神病藥之后的第三代抗精神病藥。

    目前藥物研發(fā)大多還是基于抗精神病藥的”典型“靶點(diǎn)，即DA和其他單胺能受體，然而將來(lái)新藥研發(fā)的方向還需跳出”典型“靶點(diǎn)的局限，從精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制方面進(jìn)行更細(xì)致的思考和分析。遺傳學(xué)和遺傳藥理學(xué)研究提供的信息雖不能直接治療疾病，但可以幫助我們預(yù)測(cè)患者對(duì)抗精神病藥物的反應(yīng)性以及尋找新的藥物靶點(diǎn)；同樣，針對(duì)精神分裂癥的神經(jīng)發(fā)育學(xué)特征，研發(fā)出在精神分裂癥的早期階段即能阻止疾病發(fā)展進(jìn)程的藥物，可能比精神分裂癥癥狀和認(rèn)知障礙出現(xiàn)后再用藥治療取得更為理想的效果，當(dāng)然這可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的努力和探索。

    （王真真， 張有志， 李云峰。 抗精神分裂癥藥物的研究進(jìn)展[J]. 軍事醫(yī)學(xué) ISTIC, 2013, 37（8）。）