自從1954年氯丙嗪被引入精神分裂癥治療以來，抗精神病藥主要通過阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮抗精神病效應(yīng)。在過去60年內(nèi)，有超過50種藥物被用于精神分裂癥的臨床治療實(shí)踐，而每種藥物均擁有自己獨(dú)特的推薦劑量、藥物相互作用及不良反應(yīng)。管理這樣一個(gè)龐大且復(fù)雜的***庫顯然頗具挑戰(zhàn)性，然而，大部分精神科醫(yī)生仍主要依靠臨床觀察及患者的自我報(bào)告監(jiān)測抗精神病藥的療效及安全性，而不借助更為客觀的測定方法。另一方面，盡管治療依從性被作為預(yù)防精神分裂癥復(fù)發(fā)的首要因素而被反復(fù)提及，但醫(yī)生仍常規(guī)依靠面診時(shí)所獲取的信息對這一指標(biāo)加以判斷，而非直接的實(shí)驗(yàn)室測定。

    基于上述原因，血藥濃度監(jiān)測（TDM）可在精神分裂癥患者的管理中擁有用武之地。事實(shí)上，盡管TDM已在精神科的某些領(lǐng)域得到常規(guī)應(yīng)用，尤其是在使用心境穩(wěn)定劑和三環(huán)類抗抑郁藥時(shí)，該手段針對抗精神病藥的應(yīng)用仍不多。在9月的《臨床精神醫(yī)學(xué)雜志》中，Leonardo V. Lopez博士及John M. Kane博士回顧了有關(guān)監(jiān)測精神分裂癥患者抗精神病藥血藥濃度的現(xiàn)有數(shù)據(jù)及專家共識，包括第一代抗精神病藥（FGAs）、第二代抗精神病藥（SGAs），以及有必要單獨(dú)討論的氯氮平，旨在為臨床醫(yī)師提供簡明清晰的指導(dǎo)。以下為內(nèi)容要點(diǎn)。

    第一代抗精神病藥（FGAs）

    盡管在過去20年內(nèi)，各種新型的抗精神病藥不斷涌現(xiàn)出來，但FGAs仍在某些患者群體中擁有一席之地，例如需要考慮治療費(fèi)用及精神病性激越的患者。然而，這些藥物療效的發(fā)揮往往受制于兩個(gè)因素：藥物不依從，以及劑量相關(guān)副作用，包括錐體外系反應(yīng)（EPS）。

    鑒于TDM對上述兩個(gè)因素均有幫助，此手段似乎尤其適用于使用FGAs的患者。2011年的神經(jīng)精神藥理學(xué)及藥物精神病學(xué)工作組（AGNP）共識指南中，專家針對FGAs中的氟**醇、氟奮乃靜及奮乃靜給出了最高級別的推薦，強(qiáng)烈建議監(jiān)測血藥濃度：

    ★ 氟**醇：證據(jù)顯示，氟**醇血藥濃度高于10ng/ml時(shí)療效即有所減弱，高于15ng/ml時(shí)與更多的不良反應(yīng)相關(guān)，尤其是高催乳素血癥。AGNP推薦氟**醇的血藥濃度范圍為1-10ng/ml,但對于那些從口服劑型換為針劑，以及同時(shí)使用影響CYP2D6代謝的抗抑郁藥（如氟西汀、帕羅西汀及度洛西汀）的患者而言，維持在這一治療窗內(nèi)并不容易。

    ★ 氟奮乃靜：與氟**醇情況類似，推薦血藥濃度范圍為1-10ng/ml.

    ★ 奮乃靜：FGAs中，奮乃靜發(fā)生EPS的風(fēng)險(xiǎn)相對較低。該藥最為有效的血藥濃度范圍為0.6-2.4ng/ml;血藥濃度在5ng/ml以下時(shí)，EPS較少發(fā)生。

    第二代抗精神病藥（SGAs）

    SGAs是目前使用最廣的一類抗精神病藥。盡管如此，臨床工作中針對此類藥物的TDM并不常用。AGNP共識指南給予奧氮平及利培酮最高級別的推薦，并給予喹硫平及阿立哌唑第二級別的推薦：

    ★ 利培酮：所有SGAs中，支持利培酮血藥濃度與臨床應(yīng)答相關(guān)性的證據(jù)最為充分。AGNP推薦，利培酮與其活性代謝產(chǎn)物9-羥利培酮的總血藥濃度范圍維持在20-60ng/ml;血藥濃度高于120ng/ml與帕金森癥狀及催乳素升高的發(fā)生相關(guān)。

    ★ 奧氮平：AGNP的推薦血藥濃度范圍為20-80ng/ml.至少有1項(xiàng)研究顯示，奧氮平血藥濃度高于23ng/ml與臨床應(yīng)答相關(guān)。值得一提的是，奧氮平的血藥濃度同時(shí)受到患者吸煙習(xí)慣的影響：吸煙對CYP1A2具有誘導(dǎo)作用。因此，在劑量不變的情況下，包括吸煙在內(nèi)的此類習(xí)慣的改變可能帶來臨床轉(zhuǎn)歸的改變。

    此外，喹硫平的推薦血藥濃度范圍為100-500ng/ml,阿立哌唑?yàn)?50–500ng/ml.這兩種藥物的TDM推薦級別不及利培酮和奧氮平，但也有研究顯示，喹硫平和阿立哌唑的血藥濃度可預(yù)測臨床應(yīng)答，而常規(guī)TDM也可以檢測到治療不依從的情況，并有助于及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)及預(yù)防復(fù)發(fā)。

    氯氮平

    氯氮平是唯一一種獲FDA批準(zhǔn)治療難治性精神分裂癥的藥物，但其特發(fā)及劑量依賴性的嚴(yán)重副作用限制了該藥的臨床應(yīng)用。鑒于使用氯氮平的患者病情往往較為嚴(yán)重，且服用該藥時(shí)存在驚厥風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在劑量較高或劇烈變化時(shí)，針對氯氮平血藥濃度的監(jiān)測尤為重要。AGNP同樣針對氯氮平給出了最高劑量的TDM推薦，血藥濃度范圍為350-600ng/ml.事實(shí)上，350ng/ml這一臨界值是精神藥理學(xué)領(lǐng)域針對TDM最為確鑿可靠的發(fā)現(xiàn)，而高于600ng/ml一般可升高驚厥風(fēng)險(xiǎn)，大于1000ng/ml一定升高這一風(fēng)險(xiǎn)。

    另外，吸煙可降低氯氮平血藥濃度的事實(shí)已為人所熟知，其機(jī)制仍然是誘導(dǎo)CYP1A2.治療的不同時(shí)段，患者的血藥濃度可能存在顯著的不同，尤其是從門診轉(zhuǎn)為住院治療時(shí)。鑒于由于粒細(xì)胞缺乏的風(fēng)險(xiǎn)，血液檢測已成為氯氮平管理中的一部分，在此基礎(chǔ)上添加氯氮平血藥濃度監(jiān)測應(yīng)成為主流。

    總結(jié)及推薦

    盡管已有大量證據(jù)及專家共識支持這一應(yīng)用，但針對抗精神病藥進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測在臨床實(shí)踐中仍不多見。對于氟**醇、氟奮乃靜、奮乃靜、利培酮、奧氮平及氯氮平而言，血藥濃度監(jiān)測可提供關(guān)于治療依從性、臨床應(yīng)答可能及潛在副作用發(fā)生或減少的有價(jià)值的信息。盡管常規(guī)監(jiān)測對于一些病情穩(wěn)定及無副作用的患者而言并非必需，但在制定一些重大的臨床決策，包括由于療效欠佳而加量或換藥，或停用長效針劑基礎(chǔ)上的口服藥物時(shí)，血藥濃度監(jiān)測應(yīng)起到提示作用。潛在的治療不依從或治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）同樣可已經(jīng)由血藥濃度監(jiān)測加以澄清。作者建議，在使用上述藥物時(shí)監(jiān)測血藥濃度。需要指出的是，血藥濃度監(jiān)測應(yīng)在其穩(wěn)定的狀態(tài)下進(jìn)行，至少是啟動(dòng)治療或更換劑量4個(gè)半衰期之后。

    盡管目前，此類技術(shù)手段并未覆蓋所有的臨床環(huán)境，然而隨著需求的增加，能夠使用這些手段的機(jī)會也會相應(yīng)增加。所謂地上本沒有路，走的人多了，也便成了路。