APL誘導(dǎo)分化治療發(fā)展大事記
    1971年，英國弗蘭德（Friend）等報告，小鼠紅白血病細(xì)胞能被二甲亞砜（DMSO）誘導(dǎo)分化。
    1978年，以色列賽克斯（Sachs）等通過小鼠試驗(yàn)結(jié)果，提出對惡性腫瘤細(xì)胞“誘導(dǎo)分化”設(shè)想。
    1980-1983年，美國布雷特曼（Breitman）等報告人類髓系白血病細(xì)胞株HL-60、U937及新鮮APL細(xì)胞在13順式維甲酸及ATRA作用下，可向正常細(xì)胞分化。
    1985年，王振義教授率先將ATRA誘導(dǎo)分化治療APL的方法推向臨床應(yīng)用，取得成功。
    1987年10月，黃萌茸、王振義教授等首次報告4例應(yīng)用ATRA誘導(dǎo)分化治療的APL患者均獲得CR。
    1988年8月，《血液》雜志發(fā)表了王振義教授等的研究論文，報告了24例應(yīng)用ATRA誘導(dǎo)分化治療的APL患者，23例獲得CR。
    1989-1990 年，法國研究者在王振義教授工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)用ATRA誘導(dǎo)分化治療22例APL。
    1991年，王振義教授的學(xué)生陳竺等在《血液》雜志發(fā)表論文，從分子生物學(xué)角度闡明APL的發(fā)病原理和誘導(dǎo)分化療法的作用機(jī)制。
    上世紀(jì)90年代中期，關(guān)于ATRA和As2O3聯(lián)合治療APL進(jìn)行的大量研究表明，聯(lián)合治療可進(jìn)一步提高療效。
    2003年，王振義教授應(yīng)邀在全美血液學(xué)年會上進(jìn)行有關(guān)誘導(dǎo)分化和凋亡治療急性白血病的專題報告，這也是亞洲學(xué)者第1次受邀。
    2008年，王振義教授與他的學(xué)生陳竺應(yīng)邀在Blood上撰寫專題綜述，題目為《APL：從一個死亡率很高的白血病到治愈率很高的白血病》。

    急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）是一種極為兇險的白血病，起病急、惡化速度極快、緩解率低、死亡率高。既往的治療多為化療，但化療在殺滅白血病細(xì)胞的同時也會損傷人體正常細(xì)胞及免疫系統(tǒng)，使疾病難以根治。而上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王振義教授在我國儒家“改邪歸正”思想的影響下，通過對白血病誘導(dǎo)分化治療的長期研究，開創(chuàng)了應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）治療APL的先河，并取得極大成功。當(dāng)年，王教授大膽嘗試、應(yīng)用國產(chǎn)ATRA成功治愈5歲APL小女孩的故事至今仍被人津津樂道。 探索誘導(dǎo)分化治療 腫瘤的誘導(dǎo)分化 所謂誘導(dǎo)分化，也稱作再分化、腫瘤逆轉(zhuǎn)等，是指惡性腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑的作用下，向正常方向逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。利用這一現(xiàn)象對惡性腫瘤進(jìn)行誘導(dǎo)分化治療的特點(diǎn)是不殺滅惡性腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞重新分化為正?；蚪咏＜?xì)胞。這是腫瘤生物學(xué)治療的新領(lǐng)域，為腫瘤治療開辟了一條新途徑。確立研究方向 上世紀(jì)70年代，當(dāng)這一全新的腫瘤治療概念被提出后，王振義教授從中獲得啟發(fā)，將誘導(dǎo)分化治療白血病作為自己的研究方向，較早即開展了一系列工作。盡管最初整整2年的試驗(yàn)一無所獲，但王振義教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)依然迎難而上。

    開展深入研究 進(jìn)入上世紀(jì)80年代，國外文獻(xiàn)相繼報告，新鮮的APL細(xì)胞可在13-順式維甲酸和ATRA作用下向正常細(xì)胞逆轉(zhuǎn)。王振義教授在此基礎(chǔ)上開展了自己的研究，使用國產(chǎn)ATRA進(jìn)行試驗(yàn)。1985年，在經(jīng)歷了無數(shù)次失敗和不斷調(diào)整方案后，王振義教授亦證實(shí)了國產(chǎn)ATRA對APL細(xì)胞誘導(dǎo)分化的作用。同年，在體外試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，王振義教授率先將ATRA應(yīng)用于臨床誘導(dǎo)分化治療APL患者，取得了成功。首例治愈患者當(dāng)時年僅5歲，是世界上第1個口服ATRA被成功治愈的APL病例。 首次應(yīng)用于臨床 故事發(fā)生在大約30年前，王振義教授偶然地從妻子謝競雄醫(yī)生（上海兒童醫(yī)院小兒血液科顧問醫(yī)生）那里得知，醫(yī)院收治了一位5歲的APL小女孩。這個可憐的小女孩出現(xiàn)高熱、口鼻流血、肛周膿腫、內(nèi)臟多處感染等癥狀和體征，生命危在旦夕。了解到這個情況后，王振義教授作為血液科醫(yī)生，深為小女孩的處境擔(dān)憂。聯(lián)想到自己正在進(jìn)行的相關(guān)研究，王振義教授與妻子謝競雄醫(yī)生討論，試用這種藥可能挽救小女孩的生命。當(dāng)時，謝競雄醫(yī)生疑慮重重：“盡管你們進(jìn)行了體外試驗(yàn)，但目前尚無ATRA應(yīng)用于APL患者的先例，藥物進(jìn)入人體后究竟會怎樣？假如藥物對小女孩的病情不起作用，怎么辦？假如小女孩的病情惡化或不治身死，我們又能說得清嗎？”王振義教授沉思片刻，回答道：“我也考慮到了這些問題?？煞彩驴倳械谝淮?，第一次總會有風(fēng)險?。?rdquo;妻子深深地嘆了口氣，接著說：“我又何嘗不想救這個小女孩呢?？墒牵f一不成功呢？我們也許就會遇到麻煩！你能保證成功嗎？”這些話使王振義教授沉默了。的確，他無法保證ATRA在APL患者人體應(yīng)用的成功。次日，王振義教授從妻子那里又得知，小女孩的病情已更加嚴(yán)重，每一分鐘都面臨著死亡。聽到這個消息，王振義教授的心情更加沉重了，他認(rèn)真地對妻子說：“你我都是醫(yī)生，我們沒有其他選擇。挽救患者的生命是我們的天職，即使只有萬分之一的希望?。?rdquo;此后，王振義教授針對小女孩的病情提出了自己的治療方案，在征得小女孩家屬同意后，開始進(jìn)行治療。當(dāng)時，王振義教授承受的壓力可想而知。然而，面對阻力，王振義教授說的最多的一句話是“我有勇氣，我尊重科學(xué)。”令人驚喜的是，服藥3天后，小女孩的病情不再繼續(xù)惡化；1個星期后，原本神志不清的小女孩睜開了眼睛；1個月后，小女孩的病情已完全緩解……如今，當(dāng)年的小女孩已長大成人，健康活潑，過著正常人一般的生活。 繼續(xù)大膽的嘗試 應(yīng)用于首批患者 王振義教授始終認(rèn)為，“只要有科學(xué)的試驗(yàn)依據(jù)，對患者無毒副反應(yīng)，為挽救絕望患者的生命，就可以嘗試。”在應(yīng)用ATRA成功治療第1例APL患者后，王振義教授獲得很大信心。此后，他承擔(dān)風(fēng)險又陸續(xù)治療其他一些APL患者。

    1987年10月，在最早發(fā)表于《上海醫(yī)學(xué)》雜志題為《全反式維甲酸治療急性早幼粒白血病的研究》論文中，王振義教授的學(xué)生黃萌茸等報告了使用國產(chǎn)ATRA治療4例APL患者均獲完全緩解（CR），且治療過程中無骨髓抑制、無彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）發(fā)生。1988年8月，國際血液學(xué)權(quán)威雜志《血液（Blood）》發(fā)表黃萌茸、王振義教授等又一篇較完整關(guān)于ATRA誘導(dǎo)分化治療APL研究論文，報告首批治療24例APL患者中，23例獲得CR（超過90%）。該高質(zhì)量論文引起國際血液學(xué)界強(qiáng)烈震動，由此掀起誘導(dǎo)分化研究新高潮。積極推廣，促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化 此后，王振義教授沒有滿足于現(xiàn)狀，而是積極地將該療法推向國內(nèi)外。同時，以上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科和上海血液學(xué)研究所作為龍頭單位的全國維甲酸治療白血病協(xié)作組順利組建。通過提供藥物、公開治療方案等方式，ATRA誘導(dǎo)分化治療APL這一突破性療法被迅速推廣到全國。由于國產(chǎn)ATRA誘導(dǎo)分化療法用藥簡單、價格便宜、副作用小、緩解率高、不受醫(yī)療設(shè)備條件的限制，在很短的時間內(nèi)就有幾百例APL患者的病情獲得CR。

    1992年，孫關(guān)林等在《中華血液學(xué)雜志》上發(fā)表一篇題為《全反式維甲酸治療544例急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床研究》論文對此進(jìn)行了總結(jié)，在我國應(yīng)用ATRA誘導(dǎo)分化治療的544例APL患者中，84%獲得CR。不斷創(chuàng)新，建立“上海方案” 在此基礎(chǔ)上，王振義、陳竺教授率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用ATRA和三氧化二砷（As2O3）治療APL，可使患者5年生存率提高至95%，從而使APL成為一種臨床可治愈的白血病。該治療方案也被國際血液學(xué)界稱為“上海方案”。從現(xiàn)在的概念來看，王振義教授應(yīng)用ATRA誘導(dǎo)分化治療APL無疑是一次成功的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)實(shí)踐。尊重科學(xué)，勇于實(shí)踐是實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵。國際著名癌癥專家沃瑞爾（Warrell）亦對此給予高度評價，稱其為基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的典范 。