隱球菌性腦膜炎（cryptococealmeningitis）是最為常見(jiàn)的一種真菌性腦膜炎，系由新型隱球菌（cryptococcusneoformans）所致，以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主。這種真菌在自然界分布很廣，近年來(lái)真菌性腦膜炎、腦膿腫和肉芽腫已不少見(jiàn)，易于其他顱內(nèi)疾病混淆而延誤治療，故病死率高，應(yīng)予以警惕。本病可發(fā)生于任何年齡，但10歲以下小兒發(fā)病率較低。

    一、 隱球菌性腦膜炎病因

    新型隱球菌屬于酵母菌，在腦脊液、痰液或病灶組織中呈圓形或橢圓形，直徑約5～20μrn，四周包繞寬厚的莢膜，不形成菌絲和孢子，靠出芽生殖。將新鮮腦脊液置于玻片上，加一滴墨汁染色后，因莢膜不被著色，故呈現(xiàn)一種特有的形態(tài)，鏡檢可以查見(jiàn)。莢膜多糖有A、B、C和D四種，莢膜抗原能溶解在腦脊液、血清及尿中，可用特異性血清檢測(cè)。

    二、 隱球菌性腦膜炎流行病學(xué)

    新型隱球菌（cyptococcusreoformans）多存在于土壤、鴿糞、擠奶器械，污染未消毒的牛乳及正常人的皮膚和糞便中。在干燥環(huán)境中可生存達(dá)1年之久。鴿子是人類(lèi)隱球菌病的重要傳染源。

    三、 隱球菌性腦膜炎發(fā)病機(jī)制

    一般認(rèn)為該菌經(jīng)呼吸道或皮膚破損處侵入人體，借血行播散。單獨(dú)侵犯神經(jīng)系統(tǒng)百分率很高，可達(dá)80%左右。隱球菌可從鼻腔經(jīng)嗅神經(jīng)纖維及淋巴管傳至腦膜。新生兒可能通過(guò)胎盤(pán)傳染。本病常繼發(fā)于惡性腫瘤、白血病、腎功能衰竭及其它慢性消耗性疾病，且常與長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素、腎上腺皮質(zhì)激素、抗癌及免疫抑制藥物有關(guān)。

    四、 隱球菌性腦膜炎病理

    基本病理變化有2種：早期為彌漫性浸潤(rùn)滲出性病變，病灶組織中有大量隱球菌。由于該菌四周有膠樣莢膜，抑制白細(xì)胞趨化因子，故組織炎癥反應(yīng)不明顯。晚期為肉芽腫形成。隱球菌侵入肺部后，局部病變進(jìn)展緩慢，常無(wú)臨床癥狀，但可由此經(jīng)血行播散或從鼻腔嗅神經(jīng)纖維及淋巴管進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致隱球病中最為常見(jiàn)的腦膜炎。顱底軟腦膜病變較顯著，蛛網(wǎng)膜下腔有廣泛的滲出物積聚，內(nèi)含單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及隱球菌等。肉芽腫的形成常在感染數(shù)月之后出現(xiàn)，包括巨噬細(xì)胞及纖維母細(xì)胞增生，并有淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，偶見(jiàn)壞死灶及小空洞形成。隱球菌較少發(fā)現(xiàn)，大多存在于巨細(xì)胞及組織細(xì)胞內(nèi)。感染主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以基底節(jié)及皮質(zhì)的灰質(zhì)受累最重。病原菌還可沿血管周?chē)誓で秩肽X實(shí)質(zhì)內(nèi)，引起腦干的血管炎，導(dǎo)致局部腦組織缺血和腦組織軟化。隱球菌也可在血管周?chē)g隙中增殖并在灰質(zhì)內(nèi)形成許多肉眼可見(jiàn)的小空洞，小洞空空洞內(nèi)充滿隱球菌。骨髓、肺臟及皮膚亦可受累。

    五、 隱球菌性腦膜炎臨床表現(xiàn)

    新型隱球菌侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，最易引起亞急性或慢性腦膜炎及腦膜腦炎。

    初起癥狀不明顯或表現(xiàn)為輕度間歇性頭痛，以后則逐漸加重，但仍可緩解，經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，多伴有發(fā)熱，體溫38℃左右，亦可高達(dá)40℃，因顱內(nèi)壓明顯增高而劇烈頭痛，伴惡心、嘔吐、眩暈。約1／3的患者入院時(shí)有意識(shí)障礙，表現(xiàn)為嗜睡、昏睡及昏迷等。晚期有抽搐。有時(shí)出現(xiàn)精神癥狀，如抑郁、易激動(dòng)等。體征有腦膜刺激征：如頸項(xiàng)強(qiáng)直、布氏征及克氏征陽(yáng)性等。約1／3病例錐體束征陽(yáng)性，少數(shù)有偏癱（7%）。約20%病例顱神經(jīng)損害。視神經(jīng)受累常見(jiàn)，如視力模糊、視力減退乃至失明。其他尚可見(jiàn)動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)及聽(tīng)神經(jīng)受累的表現(xiàn)。約30%患兒的眼底檢查有明顯的視乳頭水腫，少數(shù)有出血及滲出。如不及時(shí)給予特異性治療，病情可逐漸加重而在數(shù)月內(nèi)死亡。少數(shù)病人進(jìn)展相當(dāng)迅速，或反復(fù)緩解、復(fù)發(fā)使病程遷延多年之久，亦有自發(fā)緩解而痊愈的個(gè)例報(bào)告。

    隱球菌肉芽腫如局限于腦和脊髓某個(gè)部位，表現(xiàn)如腦膿腫相似，有占位表現(xiàn)，或脊髓壓迫征。

    六、 隱球菌性腦膜炎實(shí)驗(yàn)室檢查

    1.腦脊液檢查：腦脊液壓力增加，慢性病例可在正常范圍內(nèi)。外觀透明或微混。97%病例的白細(xì)胞計(jì)數(shù)輕至中度增多，以淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，隱球菌往往混雜其中，如不經(jīng)墨汁染色則可誤認(rèn)為淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等，蛋白含量呈輕至中度增高，常在2.0g／L以上，糖與氯化物均降低。糖降低較結(jié)腦顯著。

    2.病原檢查：
    （1）墨汁染色取腦脊液標(biāo)本置玻片上，加一點(diǎn)墨汁，蓋上蓋玻片，顯微鏡下檢查，早期腦膜炎的涂片陽(yáng)性率可達(dá)85%以上，有時(shí)需反復(fù)多次取腦脊液檢查。菌體直徑4～6μrn，外圈有一透光的厚壁，厚度一般為5～7μm，厚膜是致病性隱球菌的標(biāo)志。近年從腦脊液中能查出隱球菌抗原或抗體，有助于鑒別診斷，對(duì)提示復(fù)發(fā)也有一定價(jià)值。
    （2）活組織檢查及真菌培養(yǎng)：將標(biāo)本少許置于培養(yǎng)基（葡萄糖蛋白胨瓊脂室溫25℃或37℃）上，培養(yǎng)3～4天可見(jiàn)菌落生長(zhǎng)。非致病性隱球菌在37℃時(shí)不生長(zhǎng)。

    3.免疫學(xué)試驗(yàn)：隱球菌的厚莢膜內(nèi)含特異抗原性的莢膜多糖抗原，約95%隱球菌腦膜炎患者的血清或腦脊液中可檢出這一抗原或相應(yīng)抗體。此診斷方法特異性強(qiáng)、快速、靈敏。乳膠凝集試檢測(cè)定腦脊液抗原的陽(yáng)性率達(dá)95%，補(bǔ)體結(jié)合法陽(yáng)性率達(dá)63％左右。從抗原滴度的升、降可提示療效、病程和預(yù)后。患病后抗原滴度上升，用藥治療后腦脊液中的抗原滴度下降，直至降到正常，提示疾病已痊愈，若抗原滴度不變或上升是疾病惡化和預(yù)后不良的反應(yīng)；如果抗原滴度起伏則提示疾病的遷延反復(fù)；疾病痊愈后，如果血清學(xué)檢驗(yàn)又多次出現(xiàn)抗原效價(jià)在1：8或以上，應(yīng)考慮有復(fù)發(fā)的可能。

    七、 隱球菌性腦膜炎診斷及鑒別診斷

    臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查是診斷的主要依據(jù)，尤其是腦脊液的墨汁涂片及真菌培養(yǎng)極為重要。

    八、 隱球菌性腦膜炎治療

    主要采取抗真菌藥物支持療法及中藥綜合治療措施。

       1.兩性霉素B（amphotericinB，AmB）為首選藥物。兩性霉素B為七烯類(lèi)抗真菌抗生素，主要作用于真菌細(xì)胞膜的麥角固醇，產(chǎn)生不可逆結(jié)合，使膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)低分子物質(zhì)漏出，使菌體溶解破壞。該藥尚具有免疫佐劑性能，增強(qiáng)宿主對(duì)感染的抵抗力?？诜諛O少，肌注局部刺激大，故必須采用靜脈緩滴。為避免發(fā)生副作用，開(kāi)始劑量為每日0.5mg，如無(wú)不良反應(yīng)，可每日增加0.5mg～1mg直至每日1mg／kg，用5%或10%葡萄糖稀釋?zhuān)ㄓ名}水稀釋易發(fā)生沉淀），其濃度為0.1mg／ml，緩慢靜脈滴注，于6～8h滴完。滴瓶宜避光，每30min振搖1次，以防沉淀。隔日1次，藥物易氧化，應(yīng)新鮮配制和避光?？倓┝考s為25～50mg／kg，療程一般6～12周。
    主要副作用有：
    ①即刻反應(yīng)有寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐、厭食等，對(duì)癥處理即可，不必停藥。反應(yīng)重者，靜滴氫化可的松25～100mg或地塞米松0.25～0.5mg，或減少本藥劑量，延長(zhǎng)療程?；蛟谳斠呵凹∽惐?；
    ②心肌損害、肝功能損害及造血系統(tǒng)損害：用藥期間定期查肝、腎功能，每隔3～7d查血、尿常規(guī)。輕度損害，停藥3～7d即恢復(fù)。顯著損害者，停藥2～5周，功能恢復(fù)正常后，從小劑量開(kāi)始給藥，如果每次藥量減少而療程適當(dāng)延長(zhǎng)，其療效亦不減低。
    ③電解質(zhì)紊亂：常因排鉀增多引起低K+血癥。
    ④血栓性靜脈炎；靜脈如條索，有疼痛感。初起輸液時(shí)，可選用四肢的遠(yuǎn)端小靜脈，使用24～26號(hào)標(biāo)準(zhǔn)針頭并接用三通，以便適時(shí)地用葡萄糖液沖洗針頭，或于靜脈點(diǎn)滴液中加用肝素（5mg／100ml）以防止注射部位發(fā)生血栓性靜脈炎。
    鞘內(nèi)注射：由于兩性霉素B透過(guò)血腦屏障不是很好，隱球菌性腦膜炎病人需作銷(xiāo)注。首次劑量按每日0.025mg，逐日增加0.025mg，增至0.lmg后改為每日增加0.lmg，直到0.5mg～0.7mg。連續(xù)1周后改為隔日1次。約需20～30次。藥物須用腦脊液稀釋后，緩慢注入蛛網(wǎng)膜下腔。用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血清K+、肝、心、腎功能，注意給藥過(guò)程中的不良反應(yīng)，如出現(xiàn)尿潴留及暫時(shí)性截癱，立即停藥后可緩解。減藥及停藥：每日1次腦脊液檢查，作墨汁染色及真菌培養(yǎng)，以培養(yǎng)為準(zhǔn)，連續(xù)3次陰性后靜滴改為隔日1次，再連續(xù)3次腦脊液檢查陰性后可考慮緩慢停藥。

    2.5-氟胞嘧啶（flucytosine，5-FC）本藥口服吸收良好，易透過(guò)血-腦脊液屏障，腦脊液濃度為血清濃度的64％～68％，口服劑量為50～150mg／（kg??d），分3～4次，療程1～3個(gè)月。其療效與兩性霉素B相同而毒性較小。可與兩性霉素B合用。優(yōu)點(diǎn)是：①縮短療程；②減少兩性霉素B的用量（降低為1／3～1／2）；③避免單用5-氟胞嘧啶所產(chǎn)生的耐藥作用；④達(dá)到或超過(guò)單獨(dú)用藥所得到的療效。

    3.大扶康：為新型三唑類(lèi)抗真菌藥，能強(qiáng)力而特異地抑制真菌的甾醇合成，劑量為每日4～63～6mg／kg，每日l(shuí)次，可靜脈滴注或口服，口服吸收好。血漿半衰期長(zhǎng)，約30小時(shí)，故作用時(shí)間長(zhǎng)，能較好地透過(guò)血腦屏障。大扶康在腦脊液中濃度約為血藥濃度的80%，副作用在抗真菌藥物中是最輕的一種。其對(duì)肝功能損害比兩性霉素B重，而對(duì)腎功能損害比兩性霉素B輕，兩藥可聯(lián)合使用，尤其在兩性霉素已增量同時(shí)。

    九、 隱球菌性腦膜炎預(yù)后

    隱球菌性腦膜炎如不治療幾乎全部死亡，經(jīng)適當(dāng)?shù)闹委熀?，其病死率降?5%。多系腦干受壓致死。即使治療成功，常遺留視神經(jīng)萎縮、腦積水、性格改變甚至癡呆等后遺癥。