狼瘡性腎炎的治療中存在諸多難題，包括如何更加有效控制病變活動(dòng)獲得臨床緩解、如何預(yù)防復(fù)發(fā)和減少治療并發(fā)癥等。近年來，隨著多種新型免疫抑制藥物應(yīng)用于狼瘡性腎炎的治療，狼瘡性腎炎治療的緩解率有了顯著提高。尤其由激素與嗎替麥考酚酯（MMF）和他克莫司（Tac）聯(lián)合組成的多靶點(diǎn)免疫抑制新療法在狼瘡性腎炎治療中的研究結(jié)果令人鼓舞。早期我們單中心的臨床研究首次證明，多靶點(diǎn)療法治療IV+V型LN的緩解率較IV-CTX提高了將近4倍。近期由全國26家中心參加的多中心臨床試驗(yàn)初步結(jié)果再次證明多靶點(diǎn)療法不僅僅顯著提高了IV+V型LN的療效，而且對IV和V型LN也有顯著臨床療效。

    一、多靶點(diǎn)治療的理論基礎(chǔ)

    1.狼瘡性腎炎病理改變的多重性：

    狼瘡性腎炎治療通常是根據(jù)病理類型（Class）來制定初始或誘導(dǎo)期（Initial or induction treatment）的免疫抑制治療方案，如IV型通常選擇大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX），而II型通常僅需要激素。這一分型治療的理念對提高LN的治療療效起到了積極的推動(dòng)作用，但也存在很大的局限性。眾所周知，狼瘡性腎炎的病理分型完全基于形態(tài)學(xué)，更是人為的、機(jī)械的，并不是根據(jù)病理生理機(jī)制的分型。與原發(fā)性腎小球疾病不同，LN有多種基本病理改變，每一種病理改變可能有其獨(dú)特的發(fā)生機(jī)制。LN病理改變的多樣性以及常常多種病理改變并存，反應(yīng)狼瘡腎臟損害發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性。在目前LN的病理類型中，一種病理類型常可見到多種病變同時(shí)存在，如彌漫增殖性LN（IV型），除內(nèi)皮下大量免疫復(fù)合物（IC）沉積外，往往系膜區(qū)有大量IC，膜上也常常有IC沉積或釘突形成。2003年的ISN/RPS新的LN分型標(biāo)準(zhǔn)將IV型伴有較多膜上IC沉積或膜性病變的類型定義為IV+V型，因?yàn)椋瑹o論從治療反應(yīng)還是遠(yuǎn)期預(yù)后均較單純IV型差。但對IV+V型中“V”的標(biāo)準(zhǔn)人為定義為2個(gè)50%（即以上的腎小球有膜性病變、受累腎小球50%以上的袢有膜性病變），顯然這種分型完全是人為的，如果采用電子顯微鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)更多早期的V型病變，或者治療后重復(fù)腎活檢即能發(fā)現(xiàn)典型的膜性病變。因此，單純內(nèi)皮下IC沉積與伴有上皮下IC沉積的LN發(fā)病機(jī)制不同，治療方案也應(yīng)不同。而以往均采用IV-CTX誘導(dǎo)，得到完全不同的治療緩解率。同樣，III型LN可伴有V型，V型常伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積和系膜病變。最新研究顯示，合并新月體或袢壞死的IV型，無論治療反應(yīng)還是遠(yuǎn)期預(yù)后都比無新月體的單純IV型差，有學(xué)者將這一類型稱之為IV+III型，需要尋找更加有效的治療方法。腎小球“微血栓”病變則是另一常見的病理改變，可見于多種病理類型，尤其多見于IV型狼瘡性腎炎。“微血栓”可以是免疫復(fù)合物成分，也可以由抗磷脂抗體或TTP介導(dǎo)的血栓性微血管病變（TMA）。合并TMA的狼瘡性腎炎通常有嚴(yán)重的腎功能損害，或合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，需要聯(lián)合血漿置換或雙重血漿置換才能取得更好的療效。

    因此，LN的治療需要針對腎臟損害的發(fā)病機(jī)制在多個(gè)“靶點(diǎn)”進(jìn)行干預(yù)，才能發(fā)揮最好的治療效果。

    2.免疫抑制藥物作用靶點(diǎn)的互補(bǔ)性

    傳統(tǒng)免疫抑制藥物CTX非特異性抑制淋巴細(xì)胞增和抑制自身抗體產(chǎn)生，能控制增生性病變（如IV型）的活動(dòng)，但CTX對腎小球固有細(xì)胞（足細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）損傷無治療作用，因此，對合并足細(xì)胞病變（如膜性病變）或血管炎性病變狼瘡性腎炎的療效有限。MMF除選擇性抑制淋巴細(xì)胞增生外，還能減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷過程，抑制血管炎性病變（袢壞死、新月體），對增殖性狼瘡性腎炎（III、IV型）有效，但對膜性病變的影響小，因而MMF治療合并V型（或純V型）狼瘡性腎炎緩解率低。他克莫司不僅能抑制活30化的T淋巴細(xì)胞，還具有抑制B淋巴細(xì)胞和Th2的作用，從而減輕膜性病變。最新研究證明，Tac還能直接通過抑制足細(xì)胞calcineurin的過度活化，改善足細(xì)胞Synapopodin的表達(dá)，從而減少蛋白尿。因此，對有大量蛋白尿、合并膜性病變的LN或足細(xì)胞損傷嚴(yán)重的狼瘡性腎炎，Tac能發(fā)揮較好的治療作用。

    雷公藤除了抑制T淋巴細(xì)胞增生外，也能直接作用于足細(xì)胞，通過改善足細(xì)胞表面分子的表達(dá)減少蛋白尿，同樣對有V型及足細(xì)胞病變的狼瘡性腎炎有效。對多種病變并存的狼瘡性腎炎，由于涉及多種發(fā)病機(jī)制，往往需要作用靶點(diǎn)不同藥物的聯(lián)合應(yīng)用才能取得理想的臨床療效。

    二、多靶點(diǎn)療法的臨床研究

    南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所首次提出狼瘡性腎炎多靶點(diǎn)治療理念并率先進(jìn)行了臨床研究。最早進(jìn)行的單中心臨床研究顯示，多靶點(diǎn)治療V+IV型LN 6m的完全緩解率顯著高于激素聯(lián)合CTX靜脈沖擊療法（50%vs5%，P<0.01）而不良反應(yīng)發(fā)生率并無增加（JASN，2008；19:2001–2010），該研究結(jié)果公布后曾引起了能夠國際學(xué)術(shù)界的高度關(guān)注。為了進(jìn)一步確定多靶點(diǎn)療法在治療狼瘡性腎炎中的作用，為多靶點(diǎn)療法的臨床應(yīng)用提供更有說服力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在2009年4月由南京軍區(qū)南京總醫(yī)院全軍腎臟病研究所組織發(fā)起了由全國26家中心參加的多中心臨床研究，與2011年4月日完成預(yù)期入組病例數(shù)。該研究為隨機(jī)、開放和前瞻性對照研究，入組的病人包括III,IV,V,V+III/V+IV型等重型LN。治療組采用激素+MMF+Tac聯(lián)合，對照組采用激素聯(lián)合間斷靜脈CTX沖擊療法（NIH方案）。兩組激素均先用MP 0.5 iv x 3d后口服強(qiáng)的松（龍）0.6mg/Kd.d（30mg/d）連服4周后逐步減量。多靶點(diǎn)組中MMF起始劑量為0.5/d，如無不適1周后加至治療劑量為1.0g/d；Tac起始劑量為2mg/d，1周后加至治療劑量4mg/d，Tac治療過程中需監(jiān)測血藥濃度，如Tac>10ng/ml，Tac需減量。CTX組在甲強(qiáng)龍沖擊后2周開始使用CTX靜脈滴注每月一次。第一個(gè)月的劑量為BSA，以后根據(jù)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)調(diào)整每次劑量為BSA。主要療效指標(biāo)未誘導(dǎo)6m內(nèi)完全緩解率（完全緩解定義為尿蛋白恢復(fù)正常、無活動(dòng)性尿沉渣、血清白蛋白≥3.5g/dl、血清肌酐在正常范圍），次要指標(biāo)為部分緩解率（定義為蛋白尿下降超過基礎(chǔ)值的50%且尿蛋白＜3.5g/24h、血清肌酐正?；蛏仙怀^30%、血清白蛋白≥3.0g/dl）和總緩解率（完全緩解+部分緩解率）。結(jié)果共有362例入組，每組各181例。兩組患者的性別比、年齡、尿蛋白水平等基礎(chǔ)臨床和病理類型分布均無顯著差異。初步分析隨訪6m的318例患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)組完全緩解率顯著高于CTX組（45.6%vs 22.9%,P<0.01），總緩解率多靶點(diǎn)組亦顯著高于CTX組（P<0.05）。進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析比較不同病理類型臨床療效的差異，發(fā)現(xiàn)多靶點(diǎn)組IV型，V+IV型和型的完全緩解率均顯著高于CTX組（P均<0.05），V+III型多靶點(diǎn)組完全緩解率也高于CTX組但統(tǒng)計(jì)學(xué)無顯著差異（可能與病例數(shù)少有關(guān)），III型兩組間緩解率無顯著差異?？偛涣际录l(fā)生率多靶點(diǎn)組低于CTX組（45.3%vs 62.4%,P<0.05），感染發(fā)生率兩組無差異（19.3%vs 18.8%,P>0.05）。該研究雖然全部病例尚未隨訪結(jié)束，最終結(jié)果尚待時(shí)日，但初步結(jié)果不僅再次證明了多靶點(diǎn)療法治療V+IV型的優(yōu)越性，而且證明多靶點(diǎn)療法對IV型和V型的療效也優(yōu)于CTX。因此，多靶點(diǎn)療法在提高重型LN的誘導(dǎo)緩解率上具有重要臨床意義。多靶點(diǎn)療法長期治療對復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響仍在繼續(xù)觀察中。

    總之，多靶點(diǎn)免疫新療法為狼瘡性腎炎的治療提供了一個(gè)全新的治療理念和治療方法，相信該療法為提高狼瘡性腎炎的緩解率以及改善遠(yuǎn)期預(yù)后將發(fā)揮積極的作用，是狼瘡性腎炎治療史上一個(gè)新的里程碑。當(dāng)然，多靶點(diǎn)療法還需臨床的檢驗(yàn)，其治療機(jī)制還需作深入的探討。