慢性淋巴細(xì)胞性白血病的標(biāo)準(zhǔn)治療方式包括聯(lián)合嘌呤類似物、烷化劑、和單克隆抗體。對于無并存癥的年輕患者而言，上述治療方案可帶來持久的高緩解率，但毒副作用同樣不容忽視。而復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者因抵抗性的產(chǎn)生或持久的毒副作用或既往治療等原因接下來面對的選擇非常小。對于老年患者和有并存疾病的患者尤其突出。

    B細(xì)胞受體信號(hào)通路在慢性淋巴細(xì)胞性白血病的病理學(xué)過程中起到重要作用。B細(xì)胞受體相關(guān)信號(hào)通路部分由活化的PI3Kδ-delta調(diào)控。后者是4種催化亞型（p110α，β，γ，和δ）之一，它們在組織細(xì)胞中的表達(dá)差異很大，在淋巴細(xì)胞中PI3Kδ呈高表達(dá)，其最關(guān)鍵的亞型與慢性淋巴細(xì)胞性白血病惡性表型相關(guān)。

    它活化絲氨酸-蘇氨酸激酶AKT及mTOR,并對細(xì)胞代謝、遷移、生存、增殖及分化產(chǎn)生調(diào)控作用。其他的表面受體（CXCR4,16CD40,17和CD49d18）或在慢性淋巴細(xì)胞性白血病病理生理學(xué)過程中也起到重要作用，并且部分是通過PI3Kδ誘導(dǎo)信號(hào)通路。

    Idelalisib是一種潛在的口服選擇性PI3Kδ小分子抑制劑。在1期研究中，idelalisib（單藥或與其他藥物聯(lián)合治療，包括利妥昔單抗）治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者產(chǎn)生了顯著的臨床活性，毒副作用也可接受?；谶@些令人鼓舞的結(jié)果，研究者展開了此項(xiàng)3期、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，探討了idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者的效果。威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士Richard等人的一項(xiàng)相關(guān)研究日前發(fā)表于國際權(quán)威雜志NEJM2014年1月份在線版。

    該項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、3期研究中，研究者評(píng)估了一種口服磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-delta抑制劑藥物—idelalisib聯(lián)合利妥昔單抗VS利妥昔單抗加安慰劑治療的有效性和安全性。

    研究者對220例腎功能低下、既往治療誘導(dǎo)骨髓抑制或有主要并存疾病的患者隨機(jī)分組，分別接受利妥昔單抗加idelalisib（劑量為150mg）或安慰劑每日兩次治療。試驗(yàn)主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存。在預(yù)設(shè)中期分析中，試驗(yàn)組表現(xiàn)出的壓倒性有效性優(yōu)勢，在數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會(huì)推薦下試驗(yàn)提前中止。

    患者被隨機(jī)分配到接受利妥昔單抗（375mg/m2每兩周4次劑量，隨后500mg/m2每4周3次劑量）加idelalisib150mg每天兩次（n=110）或安慰劑每天兩次（n=110）。

    聯(lián)合治療組和利妥昔單抗組具有一般平衡的年齡（兩組的中位年齡均為71歲），Rai分級(jí)為（1或2為31%vs26%,3或4為64%vs65%），慢性淋巴細(xì)胞白血病程度為（一般都平衡的任何級(jí)和≥3級(jí)貧血在75%和72%,6%和11%;中性粒細(xì)胞減少34%和35%,17%和16%;血小板減少62%和29%,61%和16%）。

    中位絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（31,960和30,880/?L），中位估計(jì)肌酐清除率（62比67毫升/分鐘），遺傳因素（未突變IGHV為83%和85%,17p缺失或TP53突變?yōu)?2%和45%），平均累積病評(píng)定量表得分（兩組均為8），之前慢性淋巴細(xì)胞性白血病的治療（在這兩組中治療藥物的中位數(shù)為3,利妥昔單抗為91%和88%,環(huán)磷酰胺為64%和70%,氟達(dá)拉濱為56%和64%,苯達(dá)莫司汀為58%和54%,苯丁酸氮芥為31%比22%）。

    結(jié)果顯示，安慰劑組患者的中位無進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月，idelalisib治療組未得出這一數(shù)據(jù)。接受idelalisib治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，前者總緩解率（81%vs.13%），第12個(gè)月時(shí)的總生存率（92%vs.80%）得到改善。利妥昔單抗加idelalisib治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為40%,利妥昔單抗加安慰劑治療組的這一數(shù)據(jù)為35%.

    數(shù)據(jù)和安全監(jiān)控委員會(huì)基于聯(lián)合治療的顯著療效建議該項(xiàng)試驗(yàn)在第一預(yù)先設(shè)定的中期分析中止。此時(shí)，聯(lián)合治療組81%患者和利妥昔單抗組52%患者仍接受研究藥物。

    在24周，聯(lián)合治療組未達(dá)到中位無進(jìn)展生存，而利妥昔單抗組中位無進(jìn)展生存為5.5個(gè)月（校正風(fēng)險(xiǎn)比[HR]=0.15,P<0.001）。在預(yù)先設(shè)定的所有亞組中IGHV突變狀態(tài)，17p缺失或TP53突變，17p缺失，性別，年齡聯(lián)合治療組效果相似和顯著。

    聯(lián)合治療組和利妥昔單抗組的客觀應(yīng)答率（所有部分緩解）分別為81%和13%.12個(gè)月總生存率兩組分別為92%和80%.

    不良事件

    聯(lián)合治療組中任何等級(jí)的最常見不良反應(yīng)為發(fā)熱，乏力，惡心，寒戰(zhàn)，腹瀉和輸液有關(guān)的反應(yīng)，利妥昔單抗組為乏力，咳嗽，惡心和呼吸困難。≥3級(jí)的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為56%和48%,聯(lián)合治療組和利妥昔單抗組最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少（34%和22%），血小板減少（10%和16%），貧血（5%比和14%），以及ALT/AST升高（5%和1%）。

    兩組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為40%和35%,其中最常見的是肺炎（6%和8%），發(fā)熱（6%和3%），和發(fā)熱***粒細(xì)胞減少（5%和6%）。不良反應(yīng)導(dǎo)致研究藥物停藥兩組發(fā)生率分別為8%和10%,聯(lián)合治療組為胃腸道和皮膚疾?。?%），利妥昔單抗組為感染和呼吸系統(tǒng)疾?。?%）。

    研究得出如下結(jié)論：idelalisib加利妥昔單抗聯(lián)合治療與利妥昔單抗加安慰劑治療相比，前者可改善不能承受化療的復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者的無進(jìn)展生存、緩解率及總生存。