1 幽門螺桿菌概述

    1983年Warren和Marshall發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌（Helicobacterpylori,幽門螺桿菌）是慢性胃炎和消化性潰瘍的重要致病因子之一，根除幽門螺桿菌既能提高其治愈率又能防止復(fù)發(fā)，故幽門螺桿菌已成為當(dāng)前防止慢性胃病的重要舉措和研究熱點。既往研究發(fā)現(xiàn)，單獨使用鉍劑或抗生素，幽門螺桿菌的根除率為20%左右，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法幽門螺桿菌的根除率達80——90%,但存在藥物價格貴、副作用大、依從性差及一定耐藥性等問題。中藥具有副作用小，耐藥性少及不會引起腸道菌群失調(diào)等特點，顯示出中醫(yī)藥在幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃病治療中的優(yōu)勢。故從中西醫(yī)結(jié)合角度尋求高效、低毒、價廉的抗幽門螺桿菌療法，特別是挖掘祖國醫(yī)學(xué)寶庫，開發(fā)新型抗幽門螺桿菌藥物研究是一個值得探索的領(lǐng)域。

    2 幽門螺桿菌感染與上消化道疾病的關(guān)系

    通過近年的大量研究，已經(jīng)基本確定幽門螺桿菌與消化道的四種疾病密切相關(guān)：①慢性胃炎；②消化性潰瘍；③胃粘膜相關(guān)性淋巴組織惡性淋巴瘤（MALT淋巴瘤）；④胃癌。業(yè)已證實幽門螺桿菌是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要致病因子，并且是胃癌與胃淋巴瘤的誘發(fā)因素之一，目前對幽門螺桿菌與功能性消化不良、胃息肉的關(guān)系尚無肯定意見。幽門螺桿菌感染結(jié)局的臨床多樣性不僅與幽門螺桿菌菌株類型有關(guān)，而且宿主因素對幽門螺桿菌感染所致的臨床結(jié)局也起關(guān)鍵性作用，其中宿主促炎性IL-1基因型在決定幽門螺桿菌感染后的功能性反應(yīng)、胃炎類型以及最終發(fā)展到胃癌的過程中均起著重要作用。

    2.1MALT淋巴瘤正常胃粘膜僅含少量淋巴細(xì)胞。但在感染幽門螺桿菌后，胃粘膜淋巴細(xì)胞浸潤，并可發(fā)生淋巴濾泡；其數(shù)目與胃炎嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，胃炎越重，腸化越重，淋巴濾泡越多。獲得性粘膜相關(guān)性淋巴樣組織增生（MALT）為淋巴瘤的發(fā)生提供了組織學(xué)背景。部分幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃炎患者在MALT基礎(chǔ)上可發(fā)生淋巴細(xì)胞的克隆生長形成MALT淋巴瘤，以B淋巴細(xì)胞為主。可分為低度惡性B淋巴瘤和高度惡性B細(xì)胞淋巴瘤，后者可伴有或不伴有低度惡性成分的B淋巴細(xì)胞。幽門螺桿菌毒素和菌體產(chǎn)物**胃粘膜中的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子**B細(xì)胞增殖，形成淋巴濾泡，這是幽門螺桿菌誘致胃MALT淋巴瘤發(fā)生的可能機制。據(jù)歐陽欽等報告，MALT淋巴瘤幽門螺桿菌感染陽性率達83.9%.根除幽門螺桿菌后不僅淋巴濾泡可消退，胃原發(fā)性B細(xì)胞MALT淋巴瘤也可消退。臨床上根據(jù)對幽門螺桿菌根除的療效反應(yīng)，將MALT淋巴瘤分為三型：A型：根除幽門螺桿菌后淋巴瘤完全緩解；B型：在幽門螺桿菌根除治療后部分緩解，為幽門螺桿菌抗原相關(guān)腫物；C型：對根除幽門螺桿菌無反應(yīng)，應(yīng)手術(shù)治療，為幽門螺桿菌無關(guān)腫物。與消化性潰瘍和胃癌不同，胃MALT淋巴瘤的發(fā)生與幽門螺桿菌菌株的毒力無關(guān)；任何幽門螺桿菌菌株均可**胃粘膜產(chǎn)生MALT淋巴瘤。另外，自身免疫機制也可能參與其發(fā)病過程。胃MALT淋巴瘤患者主要表現(xiàn)為慢性胃炎的癥狀，明確診斷需內(nèi)鏡檢查和活檢組織學(xué)。

    2.2 胃癌1994年世界衛(wèi)生組織將幽門螺桿菌列為I類致癌原。1998年日本學(xué)者Watanabe等首次報導(dǎo)了單獨用幽門螺桿菌長期感染蒙古沙土鼠能成功地誘發(fā)出胃腺癌。這是幽門螺桿菌研究史上的重大事件，但尚需重復(fù)驗證加以證實。胃腸病學(xué)界對幽門螺桿菌與胃癌關(guān)系仍有相當(dāng)質(zhì)疑，胃癌專家組會議（Seville,1999年12月5日）一致的觀點是：有充分證據(jù)表明幽門螺桿菌是胃癌的一個主要原因，如果幽門螺桿菌被根除，胃癌的相對危險性將顯著減低。我國自然人群流行病學(xué)調(diào)查中，對幽門螺桿菌感染陽性者給予的干預(yù)試驗提示，幽門螺桿菌被根除后胃癌的相對危險性將顯著減低。

    2.3 功能性消化不良功能性消化不良（FD）的病因及發(fā)病機制未明，目前認(rèn)為是多種因素引起的臨床綜合征。自幽門螺桿菌發(fā)現(xiàn)已來，幽門螺桿菌與FD的關(guān)系便受到關(guān)注，因為FD患者中有30%——60%有幽門螺桿菌感染及由此而引起的慢性活動性胃炎。然而大量的研究卻一直未能為兩者的關(guān)系提供明確的證據(jù)：（1）不少調(diào)查表明，在FD患者中幽門螺桿菌的檢出率并不明顯高于普通人群或相匹配的無癥狀受檢者；（2）未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌與FD某些特定的癥狀相關(guān)；（3）部分幽門螺桿菌感染的FD患者胃泌素**的胃酸分泌增高，但未有充分證據(jù)證明幽門螺桿菌感染影響胃動力及胃感知；（4）有關(guān)根除幽門螺桿菌對FD癥狀影響的研究結(jié)果相當(dāng)混亂。2003年桐城會議新的共識意見中雖已將部分幽門螺桿菌感染陽性的FD列入幽門螺桿菌感染治療指征，但對這類患者是否應(yīng)給予幽門螺桿菌根除治療，至今仍然存在爭議。

    2.4 胃息肉幽門螺桿菌相關(guān)性胃十二指腸疾病的基礎(chǔ)病變是幽門螺桿菌引起的胃粘膜慢性炎癥。胃息肉在組織病理學(xué)上有多種，最常見的是增生**肉，其也是在胃粘膜慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生。胃增生**肉患者血清幽門螺桿菌抗體陽性率較高，這可作為幽門螺桿菌與胃息肉發(fā)生具有相關(guān)性的推論依據(jù)。目前，已有多位研究者表明，清除幽門螺桿菌可以使息肉消退。Veereman等最早于1990年報告了2例有3年胃息肉病史的病例，胃粘膜活檢發(fā)現(xiàn)伴有持續(xù)的幽門螺桿菌感染和胃粘膜的活動性炎癥，經(jīng)抗酸和抗菌治療，1例息肉完全消失。1998年Ohkusa等對35例伴有幽門螺桿菌感染的胃增生**肉患者（胃息肉直徑至少大于3mm）進行臨床試驗，結(jié)果表明17例行正規(guī)的抗幽門螺桿菌治療病例，有12例在治療第3——15個月，胃息肉完全消失，且80%病例幽門螺桿菌完全清除。而對照的病例則無1例出現(xiàn)胃息肉的消退。1999年Ljubicic等對6700例胃鏡活檢病例中發(fā)現(xiàn)的21例胃增生**肉病例進行了抗菌治療，結(jié)果表明16例幽門螺桿菌感染陽性的病例，有7例胃息肉完全消失。上述研究進一步提示了幽門螺桿菌感染與胃增生**肉的發(fā)生密切相關(guān)，但目前對幽門螺桿菌感染與胃息肉發(fā)生的相關(guān)性尚無定論。

    3 幽門螺桿菌感染的檢測及診斷標(biāo)準(zhǔn)

    3.1 幽門螺桿菌感染的檢測檢測幽門螺桿菌主要包括形態(tài)學(xué)、生化、分子生物學(xué)檢測方法。主要方法有幽門螺桿菌培養(yǎng)、尿素酶試驗（快速尿素酶試驗、13C-尿素呼氣試驗、14C-尿素呼氣試驗）、涂片革蘭染色、組織切片多種染色、幽門螺桿菌抗體ELISA檢測和免疫印跡法檢測、幽門螺桿菌特異基因的PCR診斷等方法。近年研究發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌可隨糞便排出，從而使一種新的檢測糞便幽門螺桿菌抗原為基礎(chǔ)的非侵人性診斷試驗成為可能。目前檢測糞便幽門螺桿菌抗原的酶免疫試驗已開始應(yīng)用于臨床。這是幽門螺桿菌檢測方法中最引人注目的進展。此方法具有快速、簡便、標(biāo)本易收集及敏感性特異性高等優(yōu)點。另外，尿液抗幽門螺桿菌IgG的檢測也是近年來開發(fā)的新方法。

    3.2 幽門螺桿菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)2003年安徽桐城會議經(jīng)專家討論形成了我國新的有關(guān)幽門螺桿菌感染的共識意見，其中臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為：表1中任一項現(xiàn)癥感染診斷方法陽性即可診斷為幽門螺桿菌陽性，一般在檢查胃鏡時常用組織學(xué)檢查或RUT,不查胃鏡時采用UBT;科研診斷標(biāo)準(zhǔn)為細(xì)菌培養(yǎng)陽性或其他任意兩項陽性?？焖倌蛩孛冈囼灪湍蛩睾魵庠囼瀮烧呔鶠槟蛩孛敢蕾囆栽囼?，意義相近，僅作為一項檢測方法的指標(biāo)應(yīng)用。血清學(xué)檢查單獨可用于大樣本的流行病學(xué)調(diào)查。

    4 幽門螺桿菌感染的中西醫(yī)治療

    4.1 幽門螺桿菌感染的西醫(yī)治療幽門螺桿菌感染后具有臨床結(jié)局多樣性，這與幽門螺桿菌因素、宿主因素和環(huán)境因素三方面相關(guān)。其中幽門螺桿菌因素極為重要，不同菌株產(chǎn)生不同的毒力因子，因而可能造成不同的臨床表現(xiàn)。不是所有幽門螺桿菌菌株都是產(chǎn)毒株，只有50%——60%的幽門螺桿菌菌株具有空泡毒素活性。故而哪些人需要接受幽門螺桿菌根除治療顯得至關(guān)重要，2003年桐城會議全國幽門螺桿菌專家已初步達成共識[1],關(guān)于幽門螺桿菌感染治療的適應(yīng)癥，按3個等級處理。1.必須治療：①消化性潰瘍?。虎谖秆装槊黠@異常者（指合并糜爛，中-重度萎縮，中-重度腸化生，輕-中度不典型增生）；③低度惡性MALT淋巴瘤；④早期胃癌術(shù)后。2.支持治療：①計劃長期使用NSAID者；②部分功能性消化不良（FD）；③胃食管反流?。℅ERD）；④有胃癌家族史。3.不明確：①個人強烈要求治療者；②胃腸道外疾病。盡管在新的共識意見中已將FD、GERD及NSAID使用者列入幽門螺桿菌感染治療指征，但對這三類患者是否應(yīng)給予幽門螺桿菌根除治療，至今仍然存在爭議。

    幽門螺桿菌根除治療的理想方案應(yīng)是：聯(lián)合用藥、療程短至7——10天、幽門螺桿菌根除率≥90%,不易產(chǎn)生耐藥性，費用低廉，效果持久，不易復(fù)發(fā)?，F(xiàn)主要采用⑴PPI+兩種抗生素：①PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素0.25+阿莫西林1.0,bid×1W;②PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+阿莫西林1.0+甲硝唑0.4,bid×1W;③PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素0.25+甲硝唑0.4,bid×1W.⑵含鉍劑的低劑量三聯(lián)療法：①鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+四環(huán)素0.5+甲硝唑0.4,bid×2W;②鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+阿莫西林0.5+甲硝唑0.4,bid×2W.抗生素加H2受體拮抗劑或泵阻滯劑不僅利于潰瘍愈合，更主要使胃液pH升高后能使抗生素增加抗菌活性。而后者藥費廉價，根除率略低于前者。當(dāng)三聯(lián)療法失敗時則可采用四聯(lián)療法：PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+含鉍三聯(lián)，bid×1W.從一定程度講，目前尚無一個特別理想而且符合我國國情的方案。總之，關(guān)于幽門螺桿菌感染的治療還面臨著許多問題，如不嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，隨意使用或長期使用抗生素，造成菌群失調(diào)和耐藥菌株的增加，還使不必接受幽門螺桿菌治療的病人增加額外費用。

    4.2 中醫(yī)藥治療幽門螺桿菌感染近年來中醫(yī)界已篩選出一些具有殺滅或抑制幽門螺桿菌的中草藥及組方。單味藥方面，黃連、黃苓、大黃、地榆、連翹、大蒜浸液、木棉素、烏藥、歸尾、丹參、黃柏、高良姜、干姜、北秦皮、甘草、廣木香、桂枝、烏梅、三七、五味子、白頭翁、澤蘭、白花蛇舌草、葛根、桑葉、仙鶴草、敗醬草、當(dāng)歸、元胡、赤芍、玫瑰花、山楂、蒲公英、厚樸、檳榔、馬鞭草、鹿銜草、旋復(fù)花、銀花、旱蓮草、石榴皮、生地、白芨、地丁、石斛、黨參等均有不同程度的抗幽門螺桿菌作用。其中一些具有高度抑菌作用，但各家報道不相一致。中藥復(fù)方對幽門螺桿菌有抑殺作用，且有組方靈活，隨癥加減的特點。

    4.3 中西醫(yī)結(jié)合抗幽門螺桿菌感染中醫(yī)藥采用辨證論治的方法對殺滅或抑制幽門螺桿菌取得了較好的效果。但實驗研究證明，單純中藥治療HP根除率并不理想，在辨證論治的基礎(chǔ)上中西藥合用對延緩西藥耐藥性的產(chǎn)生、降低毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生率，防止其復(fù)發(fā)收到了滿意的效果[29-34].但在中西醫(yī)結(jié)合方面，顯示了中藥能協(xié)助提高西藥清除HP的優(yōu)勢，仍存在不少問題，臨床辨證分型、服藥療程，診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，很多報告未能觀察HP長期追蹤效果。因此尋求新的、符合HP感染性胃病的有效療法仍是今后研究的重大課題。

    5 研究展望

    盡管抗幽門螺桿菌中藥具有副作用小、依從性好、價格低廉、療效好（幽門螺桿菌的根除率達40%-80%）等優(yōu)點，但與國際標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法相比，還有相當(dāng)?shù)牟罹?。為了提高中藥抗幽門螺桿菌的療效，亟待發(fā)掘出新的更特效的方藥。

    目前中醫(yī)藥治療本病多限于臨床觀察，加強中醫(yī)藥治療本病的機理研究，建立幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃病動物模型，進行更深層次的研究已勢在必行。如果能建立動物模型，運用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段進一步研究中醫(yī)藥的作用機理和評定療效，進行藥理研究，篩選出有效的中藥單方或復(fù)方，應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)臨床，同時根據(jù)臨床效果反饋指導(dǎo)實驗研究的方向，中醫(yī)藥治療幽門螺桿菌相關(guān)性慢性胃病將會有美好的前景。

    張萬岱 姚永莉    南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科（廣州510515）