乳腺癌是威脅女性的第一大腫瘤，發(fā)病率高，但由于有效治療手段多，所以患者生存期長。即使是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之后，不能治愈，也可治療；由于新藥層出不窮、療效顯著，使轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中位生存期達2——3 年，生存范圍很寬，有的患者生存期很長。因此，如何治療這部分患者，越發(fā)引起乳腺腫瘤科醫(yī)生關(guān)注。

      轉(zhuǎn)移性乳腺癌主要可分為局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和原發(fā)即晚期乳腺癌；按基本分子特征可分為人表皮生長因子受體2（HER2）陽性、激素受體（HR）陽性和三陰性乳腺癌。與早期乳腺癌（診療方面已經(jīng)有幾個國際、國內(nèi)的治療指南且被廣泛應(yīng)用，明顯規(guī)范了治療方法，改善了患者生存）相比，轉(zhuǎn)移性乳腺癌尚無標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，特別是一線治療之后。2011 年歐洲腫瘤學(xué)院在葡萄牙里斯本召開會議，發(fā)布首個進展期乳腺癌國際共識指南（1st InternationalConsensus Guidelines for Advanced Breast Cancer,**1）。本文結(jié)合該指南和一些較有影響的國際國內(nèi)文獻，探討如何優(yōu)化進展期乳腺癌治療策略。

    治療基本原則

    轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療應(yīng)遵循如下原則：

    ☆患者一旦被診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，臨床醫(yī)生要與患者及家庭成員充分討論制定一個完整的治療計劃和治療目標(biāo)；依據(jù)患者的經(jīng)濟條件，考慮治療費用，并鼓勵患者加入臨床研究。盡管總生存（OS） 是最值得期待的結(jié)果，但由于隨訪時間長而且常被隨后其他的治療所干擾，所以無進展生存（PFS）是最廣泛應(yīng)用的觀察指標(biāo)，但不能用來完全替代OS.

    ☆選擇治療方案時至少考慮：HR 和HER2 狀態(tài)、既往的治療和毒性、無病生存（DFS）的間期、腫瘤負(fù)荷、轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)量、年齡、ECOG 評分、并發(fā)癥、月經(jīng)狀態(tài)、是否需要快速的癥狀緩解、社會經(jīng)濟狀況。鼓勵患者加入臨床研究。如果對3 個療程的序貫化療都沒有反應(yīng)，可考慮不再應(yīng)用化療，轉(zhuǎn)入姑息治療。

    ☆若是單發(fā)轉(zhuǎn)移灶患者能獲得完全緩解及長期生存，可考慮多學(xué)科治療，如聯(lián)合外科手術(shù)切除；肝轉(zhuǎn)移患者如果能達到R0 切除，能顯著延遲患者的生存期。有文獻報道，對39 例患者中位隨訪60 個月的結(jié)果顯示，從肝病灶切除開始計算DFS 和OS 分別是29.4 個月和43.0 個月，1、3、5 個月的生存率分別為84.6%,64.1%,38.5%.由此可見，外科手術(shù)切除能延長患者長期生存時間。對于原發(fā)Ⅳ期的患者，治療后乳腺原發(fā)腫瘤是否應(yīng)行手術(shù)，其價值還不知道。一些研究顯示，如果切除時邊緣陰性、腋淋巴結(jié)可分期，可考慮原發(fā)腫瘤的切除。

    基于細(xì)胞分子特征的治療選擇

    ER 陽性/HER2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌

    內(nèi)分泌治療在激素受體陽性乳腺癌都可以應(yīng)用， 除非已經(jīng)證明或考慮到內(nèi)分泌耐藥或希望得到快速的疾病緩解。對于絕經(jīng)前患者，卵巢抑制或切除加其他的內(nèi)分泌治療是首選。臨床通常選擇他莫昔芬（TAM），除非已考慮其耐藥，芳香化酶抑制劑（AI）也是一個選擇，但要絕對強制性的應(yīng)用卵巢抑制或切除。絕經(jīng)后一線內(nèi)分泌治療應(yīng)選擇AI,但對一些患者也可選擇TAM; 對AI 治療失敗的患者， 可選擇氟維斯瓊或TAM,或另一個作用機制不同的AI,或甲孕酮。對于內(nèi)分泌治療失敗的患者， 依維莫斯+AI 是一個很好的選擇。但是在**1 指南制定時， 依維莫斯尚未被批準(zhǔn)上市，所以大多數(shù)**1的專家都不同意在臨床試驗外應(yīng)用該藥。但是目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了這一藥物在乳腺癌中的應(yīng)用， 所以在**2的討論中可能會有變化?；熤髢?nèi)分泌維持治療，也是一個好的選擇。研究表明化療同時加內(nèi)分泌治療無生存獲益，因此不推薦使用。

    HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌

    抗HER2 治療可應(yīng)用于所有HER2 陽性乳腺癌，除非有禁忌證；即使在抗HER2 的治療使疾病進展之后，可只改變內(nèi)分泌治療和化療方案，但可繼續(xù)給予抗HER2 治療；如對曲妥珠單抗加化療失敗后，可考慮改變化療方案后繼續(xù)給予曲妥珠單抗或換用拉帕替尼。但是改變化療方案后，究竟疾病緩解能維持多長時間尚需臨床驗證。而研究顯示加用拉帕替尼仍可能有效。對于雌激素受體陽性和HER2 陽性的患者， 首選抗HER2 治療加內(nèi)分泌治療，如曲妥珠單抗或拉帕替尼；患者在新輔助階段接受了曲妥珠單抗的治療，轉(zhuǎn)移之后仍可再選擇曲妥珠單抗；曲妥珠單抗治療失敗后，加上拉帕替尼聯(lián)合治療也是一個較好的選擇。另外， 帕妥珠單抗和TDM-1 也都是有效的選擇。

    傳統(tǒng)化療 根據(jù)目前可用的資料，聯(lián)合和單藥序貫化療都是可選擇的。專家推薦單藥序貫為更好的選擇，而聯(lián)合化療可用于腫瘤快速進展、威脅生命，或需要快速緩解癥狀的患者。

    如果沒有禁證，對于HER2陰性乳腺癌，蒽環(huán)或紫衫類作為基礎(chǔ)的單藥，通?？梢杂糜谝痪€治療；既往用過蒽環(huán)類者，通常以紫衫類單藥首選，另外也可應(yīng)用卡培他濱、長春瑞濱、吉西他濱、白蛋白紫杉醇等。

    對于既往使用過蒽環(huán)和紫衫的患者，如果輔助治療時用過紫衫類，再使用則需DFS 至少大于1 年?；煹闹芷跀?shù)應(yīng)個體化，通常至疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。

    血管生成抑制劑 貝伐珠單抗在一些患者改善了PFS,但沒有改善OS.所以僅僅被用于個別患者。

    細(xì)胞免疫治療 DC-CIK 細(xì)胞免疫治療不良反應(yīng)低，與化療相結(jié)合可提高疾病控制率及患者的生活質(zhì)量，改善患者的免疫狀況。目前需要開展設(shè)計良好的、樣本量相對較大、前瞻、隨機臨床研究，以獲得更多證據(jù)支持。

作者  北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科　李惠平