食管癌發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第8位，全世界每年約有48萬新發(fā)病例。我國是食管癌的高發(fā)區(qū)，每年平均死亡15萬人，占全部惡性腫瘤死亡的第4位。目前食管癌的首選治療方法仍然是手術(shù)，早期術(shù)后5年生存率達(dá)90%，但在醫(yī)院就診時(shí)患者中絕大多數(shù)為中晚期，可手術(shù)者僅占20%，術(shù)后5年生存率20%-30%，在過去25年，食管癌總生存率沒有明顯提高。任何單一治療方式都難以大幅度提高其療效。有目的、有計(jì)劃地合理安排綜合治療程序已受到廣泛重視。

　　1術(shù)前放療

　　若癌已外侵或是與鄰近器官有黏連，外科手術(shù)不易徹底切除或不能切除，還有增加癌擴(kuò)散和種植的危險(xiǎn)。術(shù)前進(jìn)行適量的放療，可以使瘤體縮小，降低癌細(xì)胞生命力，使腫瘤周圍小血管及淋巴管閉塞、周圍組織纖維化，提高局部切除率及降低轉(zhuǎn)移率，提高生存率。劉彥中等將864例Ⅲ期食管癌患者分為兩組。放療組526例采用術(shù)前放療及手術(shù)治療，對(duì)照組338例單純手術(shù)治療。放療組根治性手術(shù)切除率、1年生存率明顯高于對(duì)照組（P＜0.01），術(shù)后并發(fā)癥及5年生存率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果表明Ⅲ期食管癌術(shù)前放療可以提高根治性手術(shù)切除率，不增加術(shù)后并發(fā)癥，并改善近期預(yù)后。劉全喜一項(xiàng)研究中觀察組予術(shù)前40Gy放療并于2-3周后行左胸小切口食管癌根治術(shù)，對(duì)照組行常規(guī)切口食管癌根治術(shù)。結(jié)果表明觀察組可提高近期生存率，并減少術(shù)后并發(fā)癥。

　　2術(shù)前同期放化療

　　目前為止在食管癌的輔助治療中術(shù)前同期放化療所取得的效果較為顯著。首先，放化療同時(shí)可以兼顧腫瘤局部和可能存在的微轉(zhuǎn)移灶。其次，一些化療藥具有放療增敏作用，同期使用可減少放療劑量以減低不良反應(yīng)，提高治療的依從性和療效。對(duì)于局部晚期患者，術(shù)前放化療可使腫瘤縮小、分期降低，手術(shù)切除率提高，有望提高遠(yuǎn)期生存率。Stahl等一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與術(shù)前化療相比，兩組的手術(shù)切除率無差異，但術(shù)前放化療組有更高的病理完全緩解（completepathologicalresponse，pCR）率及清除淋巴結(jié)陰性率（分別為15.6%：2.0%和64.4%：37.7%），并且術(shù)前放化療組3年生存率從27.7%提高至47.4%。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)認(rèn)為術(shù)前放化療較單純手術(shù)提高了中位生存時(shí)間及5年生存率（分別為4.48：1.79和39%：16%）。近年來多項(xiàng)Meta分析結(jié)果也證實(shí)，與單純手術(shù)治療比，術(shù)前同期放化療+手術(shù)明顯延長(zhǎng)患者的1、2、3年生存率，降低局部復(fù)發(fā)率，使死亡風(fēng)險(xiǎn)下降，但不能降低手術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。同期放化療未緩解者接受手術(shù)挽救治療，與未接受手術(shù)相比，中位總生存期提高11.2個(gè)月，因此，挽救手術(shù)是同期化放療未緩解者的有效治療選擇。國內(nèi)外前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)pCR與生存率有明顯關(guān)聯(lián)。pCR已成為判斷食管癌預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。Diaz等設(shè)計(jì)一項(xiàng)臨床研究，73例食管癌患者接受術(shù)前順鉑十氟尿嘧啶+放療（50.4Gy），臨床完全緩解率為54%，其中有25例接受了序貫手術(shù)治療，pCR為32%，另外16例不能手術(shù)患者追加一個(gè)周期化療和10Gy放療，中位生存時(shí)間為10.33個(gè)月，2、5年生存率為22%和16%，對(duì)生存時(shí)間產(chǎn)生顯著影響的因素是臨床完全緩解率。因此在食管癌綜合治療中進(jìn)一步提高pCR是下一步臨床研究的關(guān)鍵所在。

　　3術(shù)后放療

　　根治性食管癌術(shù)后放療的目的是消滅亞臨床病灶以提高生存率。術(shù)后放療分為2種情況：一種是手術(shù)未能將癌組織徹底切除，術(shù)后放療進(jìn)一步消滅殘存的癌組織。另一種情況是根治術(shù)后預(yù)防性放療?，F(xiàn)有的證據(jù)尚不能肯定食管癌根治術(shù)后預(yù)防性放療的優(yōu)劣性，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)是影響食管癌患者生存率的因素之一。Schreiber等的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)包括1046例食管癌患者，其中683例行單純放療，363例接受術(shù)后放療，結(jié)果表明按美國癌癥聯(lián)合會(huì)（AmericanjointCommitteeonCancer，AJCC）分期Ⅲ期以上患者術(shù)后放療可提高3年生存率和疾病特異生存率，但對(duì)于Ⅱ期患者則無明顯優(yōu)勢(shì)。目前認(rèn)為術(shù)后預(yù)防照射對(duì)于姑息手術(shù)患者、Ⅲ期患者和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者有益，可以提高生存率。

　　4術(shù)后同期放化療

　　大多數(shù)食管癌術(shù)后輔助放療的臨床研究并沒有取得令人滿意的結(jié)果，因此將其與化療聯(lián)合應(yīng)用，以期能成為術(shù)后患者更好的治療選擇，改善生存期。Bedenne等研究表明，與根治性放化療比較，術(shù)后放化療在局部控制率上有顯著提高。美國西南腫瘤協(xié)作組（INT）0116研究證明，術(shù)后輔助放化療能提高總生存率（P=0.004）、無瘤生存率（P＜0.001），認(rèn)為N1期食管癌的術(shù)后輔助性治療最理想的模式是手術(shù)后放療+化療。大多數(shù)食管癌患者術(shù)后全身?xiàng)l件較差，難以耐受放化療。所以，術(shù)后放化療應(yīng)根據(jù)患者的具體情況有選擇地實(shí)施。Ⅱ、Ⅲ期食管癌對(duì)術(shù)后同期輔助放化療耐受性好，推薦行術(shù)后同期放化療。

　　5同期放化療

　　單純同期放化療常用于臨床分期較晚、下咽、胸上段占位、有臟器功能限制及不愿意接受手術(shù)的食管癌患者。目的是希望利用放療與化療的互補(bǔ)和協(xié)同作用，提高局控率，減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，從而提高生存率。其價(jià)值在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)得到了肯定。Wong和Malthaner一項(xiàng)Meta分析結(jié)果認(rèn)為，與序貫放化療比較，同期放化療能提高食管癌患者總生存期、無瘤生存期及局控率。根治性放化療與傳統(tǒng)手術(shù)切除比較，食管鱗癌的總生存率及無瘤生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，更肯定了根治性放化療在食管鱗癌治療中的地位。其中一些臨床研究甚至還認(rèn)為，行術(shù)前放化療的患者，如腫瘤臨床緩解明顯，消退良好，應(yīng)改為行根治性放化療，而不推薦行序貫的手術(shù)治療，因?yàn)樾蜇炇中g(shù)反而會(huì)提高與治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，而當(dāng)腫瘤對(duì)放化療不敏感時(shí)，可選擇行序貫手術(shù)挽救治療。

　　同期化放療治療食管癌具有保留器官、提高患者生活質(zhì)量的優(yōu)點(diǎn)，較單純放療降低局部復(fù)發(fā)率，延長(zhǎng)了生存期，目前同期放化療已成為美國和歐洲等國家的局部非手術(shù)治療食管鱗癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。

　　6聯(lián)合新靶點(diǎn)藥物的同期化放療

　　近年來分子靶向藥物聯(lián)合放化療綜合治療是腫瘤治療的熱點(diǎn)，常用的分子靶向藥物包括抗上皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）藥物、酪氨酸激酶抑制劑、抗HER-2單克隆抗體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）抑制劑、環(huán)氧合酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑等等。

　　6.1ECFR單克隆抗體

　　食管癌表達(dá)陽性率在50%-80%，EGFR靶向抑制劑通過阻斷與EGFR相關(guān)的多條信號(hào)途徑來提高腫瘤細(xì)胞的放射敏感性。Safran等選擇食管癌57例，給予西妥昔單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑化療，同期配合50.4Gy放療，結(jié)果40例達(dá)到完全緩解，并未增加治療相關(guān)不良反應(yīng)，提示西妥昔單抗可能對(duì)放化療具有一定的增敏作用。

　　6.2 酪氨酸激酶抑制劑

　　Ferry等報(bào)道使用吉非替尼治療27例晚期食管腺癌，其中70%曾經(jīng)接受過化療，口服吉非替尼250mg/d，結(jié)果13%達(dá)部分緩解，29%達(dá)穩(wěn)定，中位進(jìn)展時(shí)間1.9個(gè)月，治療后腫瘤組織基因分析發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞增生和凋亡途徑有關(guān)的基因表達(dá)下調(diào)。Rodriguez等一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中患者接受術(shù)前放化療，順鉑20mg/m2，第1～4天，氟尿嘧啶1000mg/m2，第1天，放療30Gy/20f，每日2次，放化療后4-6周行手術(shù)治療，術(shù)后6-8周再行放化療，方案同術(shù)前，術(shù)前及術(shù)后放化療同期口服吉非替尼（250mg/d）且術(shù)后維持2年，實(shí)驗(yàn)組與未使用吉非替尼組對(duì)比，除了有輕度皮疹和腹瀉并沒有增加其他不良反應(yīng)，而出現(xiàn)腹瀉癥狀患者有預(yù)后良好的趨勢(shì)。另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道厄羅替尼（150mg/d）單藥治療食管癌22例，4周后部分緩解2例，穩(wěn)定10例，進(jìn)展10例，提示厄羅替尼療效肯定。

　　6.3 抗HER-2單克隆抗體

　　據(jù)報(bào)道C-erbB2高表達(dá)的陽性率在10%左右。對(duì)HER-2陽性食管腺癌患者，Safran等在紫杉醇+順鉑方案中加入曲妥珠單抗聯(lián)合放療，每周順鉑25mg/m2、紫杉醇50mg/m2，同期放療50.4Gy，共治療6周。未見不良反應(yīng)增加，而療效增加。

　　6.4VEGF抑制劑

　　VEGF在許多惡性腫瘤組織中呈高表達(dá)，并與侵襲轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后等生物學(xué)行為關(guān)系密切。Shah等選擇20例失去手術(shù)指征的晚期食管癌患者，聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗、伊立替康、順鉑治療，疾病控制率達(dá)到87%。除貝伐單抗外，血管內(nèi)皮抑素也是一種多靶點(diǎn)的血管生成抑制劑，可特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞尤其是微血管的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制其遷移，誘導(dǎo)其凋亡，從而抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。

　　6.5COX抑制劑

　　COX是催化花生四烯酸氧化合成前列腺素過程中一個(gè)重要的限速酶，其中COX-2已被證實(shí)在多種腫瘤尤其是消化系統(tǒng)腫瘤組織及相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞株中表達(dá)明顯上調(diào)，并被看作是腫瘤形成的早期事件之一。在COX-2抑制劑中，目前最具代表性的藥物是塞來昔布。臨床研究組織包括Anderson癌癥中心Ⅱ期臨床研究表明，COX-2抑制劑與化放療聯(lián)合治療局部晚期食管癌，初步顯示其安全性高，在食管癌新輔助治療及維持治療中的療效有一定優(yōu)越性。

　　分子靶向治療的應(yīng)用為食管癌患者生存期的延長(zhǎng)及生存質(zhì)量的改善帶來了可能。食管癌是一個(gè)復(fù)雜的疾病，有很多潛在的靶點(diǎn)可以被阻斷或抑制，隨著研究的深入，針對(duì)分子靶點(diǎn)的新一代抗腫瘤藥物憑借其特異性和靶向性，將成為食管癌治療的主要研究方向。

　　7結(jié)語

　　食管癌預(yù)后較差，合理制定個(gè)體化多學(xué)科綜合治療方案可提高生存期并提高其生活質(zhì)量。需要有新的治療手段來提高晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移食管癌的生存期和生活質(zhì)量?？拱┬滤幍牟粩喑霈F(xiàn)和分子靶向藥物的開發(fā)研究并投入臨床應(yīng)用使食管癌綜合治療的前景更加廣闊，將手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療等治療手段有計(jì)劃、合理的結(jié)合，發(fā)揮各自的潛能，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、協(xié)同作用，期望會(huì)在食管癌治療中帶來突破。