來自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，美國NIH癌癥研究所，浙江大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種原癌基因：c-Cbl，以及TGF-β受體：TβRII，這兩種物質(zhì)在白血病的發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色，并詳細(xì)分析了Neddylation修飾的作用機(jī)理。相關(guān)成果公布在1月3日Molecular Cell雜志在線版上。

　　文章的通訊作者是清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳曄光教授，陳教授研究組從事細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)領(lǐng)域的研究，主要利用膜生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段研究TGF-β和Wnt信號的調(diào)控以及它們在胚胎發(fā)育、干細(xì)胞自我更新和分化、腫瘤形成和組織纖維化中的作用。

　　轉(zhuǎn)化生長因子-β (transformation growth factor-β, TGF-β)是一類在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長因子, 目前發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物有超過30個(gè)細(xì)胞因子可能屬于TGF-β超家族。它們廣泛參與各種細(xì)胞作用，在胚胎發(fā)育與維持組織平衡中發(fā)揮重要功能。

　　研究顯示，TGF-β在多種類型的細(xì)胞中扮演著強(qiáng)效抗增殖因子的作用，并且TGF-β下調(diào)信號也與多種癌癥有關(guān)，比如白血病，然而目前科學(xué)家們對于這種作用機(jī)制了解的并不清楚。

　　在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種編碼泛素E3連接酶的原癌基因：Casitas B-lineage lymphoma (c-Cbl)，能通過針對TβRII的類泛素化修飾Neddylation過程，以及穩(wěn)定過程，促進(jìn)TGF-β信號。

　　如果敲除c-Cbl，就會導(dǎo)致TβRII蛋白水平下降，令造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞無法對TGF-β刺激產(chǎn)生反應(yīng)，反過來，如果c-Cbl過量表達(dá)，那么就能穩(wěn)定TβRII蛋白表達(dá)水平，刺激白血病細(xì)胞對TGF-β敏感度加強(qiáng)。

　　研究人員也發(fā)現(xiàn)c-Cbl也能與神經(jīng)前體細(xì)胞泛素樣蛋白NEDD8結(jié)合，作用于TβRII，TβRII的Neddylation過程能促進(jìn)其對EEA1早期內(nèi)涵體的內(nèi)吞作用，而阻止其對caveolin蛋白體的內(nèi)吞作用，從而抑制TβRII的泛素化，以及降解。并且研究人員還在白血病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了neddylation缺陷c-Cbl突變型，這也就是說TβRII的異常neddylation與白血病發(fā)病之間存在關(guān)聯(lián)。

　　陳曄光教授研究組圍繞TGF-β，及其相關(guān)作用因子展開了許多研究，曾通過全基因組范圍分析了BMP信號通路啟動(dòng)子Smad1/5和Smad4，發(fā)現(xiàn)它們與大量的發(fā)育調(diào)節(jié)因子有很大的關(guān)聯(lián)，從而發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞自我更新過程中有大量的發(fā)育調(diào)控因子參與調(diào)控過程，在Smad相關(guān)因子研究中鑒定了一些新的調(diào)控因子，Dpys12，Ldm6b。最終確定Smad介導(dǎo)的BMP信號調(diào)節(jié)過程中有大量的調(diào)節(jié)因子參與。

　　c-Cbl-Mediated Neddylation Antagonizes Ubiquitination and Degradation of the TGF-β Type II Receptor

　　Summary

　　Transforming growth factor β(TGF-β) is a potent antiproliferative factor in multiple types of cells. Deregulation of TGF-β signaling is associated with the development of many cancers, including leukemia, though the molecular mechanisms are largely unclear. Here, we show that Casitas B-lineage lymphoma (c-Cbl), a known proto-oncogene encoding an ubiquitin E3 ligase, promotes TGF-β signaling by neddylating and stabilizing the type II receptor (TβRII). Knockout of c-Cbl decreases the TβRII protein level and desensitizes hematopoietic stem or progenitor cells to TGF-β stimulation, while c-Cbl overexpression stabilizes TβRII and sensitizes leukemia cells to TGF-β. c-Cbl conjugates neural precursor cell-expressed, developmentally downregulated 8 (NEDD8), a ubiquitin-like protein, to TβRII at Lys556 and Lys567. Neddylation of TβRII promotes its endocytosis to EEA1-positive early endosomes while preventing its endocytosis to caveolin-positive compartments, therefore inhibiting TβRII ubiquitination and degradation. We have also identified a neddylation-activity-defective c-Cbl mutation from leukemia patients, implying a link between aberrant TβRII neddylation and leukemia development.