核苷（酸）類似物是治療慢乙肝的里程碑式的藥物，這類藥物可以有效抑制病毒**，減少肝細(xì)胞炎癥壞死，進(jìn)而減少肝硬化、肝癌這類終末期事件的發(fā)生。但這類藥物的缺點(diǎn)就是有一部分病人會(huì)出現(xiàn)耐藥，而一旦耐藥出現(xiàn)后這個(gè)藥就無(wú)效了；而無(wú)效的結(jié)果是肝病可能再次發(fā)作。因此，在慢乙肝治療中，耐藥是個(gè)非常大的問(wèn)題，不但病人非常關(guān)注，也是醫(yī)生們十分關(guān)注的話題。
 

    慢性乙型肝炎耐藥的發(fā)生主要是選擇性耐藥。乙肝病毒的**是非常活躍的，每毫升血液里可以達(dá)到109，甚至1010的水平，這么大量的病毒**應(yīng)該說(shuō)每一個(gè)突變位點(diǎn)的病毒株都可能存在。在抗病毒過(guò)程中，敏感的病毒株被抑制住了，而慢慢地，不那么敏感的耐藥株就被篩選出來(lái)了。所以，乙肝耐藥是一個(gè)選擇性耐藥的過(guò)程，需要一段時(shí)間來(lái)篩選。

    目前，在我國(guó)上市的核苷類似物有：拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定四個(gè)藥。其中，拉米夫定最早上市，所以很多病人應(yīng)用它而受益，但同時(shí)這個(gè)藥的耐藥發(fā)生率也最高。大規(guī)模的臨床試驗(yàn)產(chǎn)生過(guò)相關(guān)的數(shù)據(jù)：拉米夫定一年的耐藥發(fā)生率為20%多，兩年大概為40%，三年50%，四年時(shí)約為70%；阿德福韋相對(duì)要低一些，一年的時(shí)候很少，兩年為3%-5%，而五年的時(shí)候30%左右的病人會(huì)耐藥；目前，替比夫定沒(méi)有三年的數(shù)據(jù)，兩年的耐藥率大概為20%左右；相比而言，恩替卡韋是耐藥率最低的一個(gè)藥，就目前來(lái)看，五-六年的長(zhǎng)期治療后，耐藥率也是低于2%。

    如何預(yù)測(cè)耐藥？

    目前，這幾類核苷（酸）類似物都有相對(duì)固定的變異位點(diǎn)，耐藥基因檢測(cè)是通過(guò)檢測(cè)這些耐藥位點(diǎn)來(lái)評(píng)判耐藥的發(fā)生情況。當(dāng)病人還沒(méi)有出現(xiàn)明顯的病毒反彈，耐藥基因檢測(cè)可以早期就發(fā)現(xiàn)耐藥株的存在。不用等到病毒學(xué)突破，就可以更早進(jìn)行干預(yù)，及時(shí)挽救治療，目的是減少肝炎的發(fā)生。此外，耐藥基因檢測(cè)有助于選擇耐藥后的處理方案。例如，拉米夫定有好幾個(gè)耐藥位點(diǎn)，通過(guò)檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)是哪個(gè)位點(diǎn)耐藥，從而選擇合適的后續(xù)治療方案。所以，我們建議患者，如果出現(xiàn)病毒學(xué)突破之后，有條件的話應(yīng)該做一下耐藥位點(diǎn)的檢測(cè)。大部分醫(yī)院的耐藥基因檢測(cè)是在出現(xiàn)病毒學(xué)突破之后才做的，比如乙肝病毒從陰性變?yōu)殛?yáng)性后。因?yàn)?，病毒量太低的時(shí)候，檢測(cè)不到。所以，這個(gè)項(xiàng)目并不是臨床上的常規(guī)檢查項(xiàng)目。

    針對(duì)病毒量的檢測(cè)，我們采取的是這樣的方法：在慢乙肝治療過(guò)程中，病毒量在103以上時(shí)，可以用國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè)；當(dāng)治療一段時(shí)間后，國(guó)產(chǎn)試劑檢查不到，可以應(yīng)用更敏感的進(jìn)口試劑檢測(cè)，如果病毒量很低，進(jìn)口試劑也檢測(cè)不到的話，我們就放心了；但如果國(guó)產(chǎn)試劑檢測(cè)不到，而進(jìn)口試劑檢測(cè)的病毒量一直在700、800左右持續(xù)，說(shuō)明病人的耐藥風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。

    我們還有一些預(yù)測(cè)的方法，如個(gè)體化治療：當(dāng)病人治療半年后，看病人的治療反應(yīng)，從而幫助判斷患者后續(xù)耐藥的概率。例如，當(dāng)一個(gè)病人應(yīng)用拉米夫定或替比夫定半年后，如果病毒量被壓得很低，甚至檢測(cè)不到，那么兩年后耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也是很低的。

    此外，應(yīng)用拉米夫定后再換用恩替卡韋后，耐藥發(fā)生率會(huì)增加，這就是可能存在針對(duì)拉米夫定預(yù)存耐藥。這也是臨床上的檢查之一，在治療過(guò)程中，需要更換藥物的病人可以做相應(yīng)耐藥檢查。

    核苷（酸）類似物耐藥后，如何處理？

    在乙肝治療過(guò)程中，抗病毒是最重要的，從長(zhǎng)期治療的角度來(lái)看，強(qiáng)效低耐藥的藥物是優(yōu)先選擇。

    恩替卡韋需要病毒突破三個(gè)位點(diǎn)后才能發(fā)生耐藥，而拉米夫定、阿德福韋只需要病毒突破一個(gè)位點(diǎn)就可以耐藥了。而一個(gè)位點(diǎn)耐藥會(huì)更容易，而三個(gè)位點(diǎn)的耐藥變異就相對(duì)困難。

    拉米夫定一旦出現(xiàn)耐藥后就需要處理。然而，拉米夫定出現(xiàn)耐藥后換用恩替卡韋的治療反應(yīng)并不好。因?yàn)橛薪徊婺退?，拉米夫定出現(xiàn)耐藥后，恩替卡韋的耐藥風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。有數(shù)據(jù)表明，拉米夫定耐藥后的病人換用恩替卡韋并加量使用，五年耐藥率是50%，也就是說(shuō)會(huì)有一半的病人出現(xiàn)恩替卡韋耐藥。

    目前，針對(duì)拉米夫定耐藥，國(guó)內(nèi)外指南的首選建議是換用替諾福韋。但是目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有替諾福韋，所以在拉米夫定的基礎(chǔ)上加上阿德福韋聯(lián)合治療，這時(shí)大部分病人可以解決問(wèn)題。然而，仍然有少部分的病人效果并不好，因?yàn)榘⒌赂ｍf的抗病毒作用較弱，有些病人的HBV-DNA遲遲不能轉(zhuǎn)陰，一旦轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎發(fā)作就比較麻煩。

    替比夫定的耐藥和拉米夫定的處理差不多，因?yàn)樘姹确蚨ǖ哪退幬稽c(diǎn)204I和拉米夫定是共同的，所以，耐藥之后基本上也是加阿德福韋這個(gè)方案。國(guó)外的指南推薦的是替諾福韋，但沒(méi)有替諾福韋的情況下，也可以換用和拉米夫定耐藥后類似的方案。

    而阿德福韋耐藥后，可以加上拉米夫定；或者加上替比夫定；患者換用恩替卡韋也是可以的，因?yàn)槎紱](méi)有交叉耐藥；但聯(lián)合拉米夫定或替比夫定是最好的。

    理論上，核苷（酸）類似物耐藥后可以選擇干擾素治療，但還是要根據(jù)病人的具體情況區(qū)別對(duì)待。如果病人的轉(zhuǎn)氨酶也出現(xiàn)升高了，干擾素治療就是很好的機(jī)會(huì)；但如果轉(zhuǎn)氨酶升高10倍以上，并且患者出現(xiàn)黃疸，這時(shí)就不建議干擾素治療了。所以，核苷類似物耐藥后能否換用干擾素還需要具體分析，目前臨床證據(jù)并不是很多，也是在探索過(guò)程之中。

    如何減少耐藥的發(fā)生？

    一適應(yīng)癥的選擇，要選擇處于免疫活化期的慢乙肝病人，而非攜帶者。因?yàn)槊庖吣褪艿娜税l(fā)生耐藥的幾率很高，而處于免疫活化期的患者本身機(jī)體免疫在和病毒斗爭(zhēng)，再加上藥物就可以雙管齊下，這樣發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低。

    二藥物的選擇，即首先選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物，可以降低長(zhǎng)期治療耐藥的發(fā)生。

    三適當(dāng)應(yīng)用聯(lián)合治療。初始聯(lián)合治療一直存在爭(zhēng)議，指南也沒(méi)有明確推薦。但是，對(duì)于肝硬化且高病毒載量的病人，可以建議初始聯(lián)合治療，主要是拉米夫定和阿德福韋的初始聯(lián)合治療。但這兩個(gè)藥聯(lián)合是否就比單用恩替卡韋效果好，目前沒(méi)有太多的資料。此外，國(guó)產(chǎn)拉米夫定和阿德福韋聯(lián)用的價(jià)錢還是比單用恩替卡韋便宜。所以，從經(jīng)濟(jì)等方面考慮，聯(lián)合治療也是一個(gè)降低耐藥發(fā)生概率的方法。

    四耐藥監(jiān)測(cè)、隨訪，從而實(shí)施優(yōu)化治療、個(gè)體化治療（也是路線圖的概念）。使用核苷類似物以后，如果沒(méi)有選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物，就一定要隨訪監(jiān)測(cè)。一般以半年作為評(píng)價(jià)點(diǎn)，如果效果好，就繼續(xù)使用；如果不好，就要趕緊進(jìn)行調(diào)整。這是降低耐藥發(fā)生的一個(gè)重要的手段。

    因此，控制、降低耐藥是在初始選擇的時(shí)候就要考慮選擇方案，監(jiān)測(cè)過(guò)程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥并挽救治療，從而減少耐藥的發(fā)生、降低肝炎的活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)。

    總結(jié)

    首先，強(qiáng)調(diào)抗病毒治療是關(guān)鍵。雖然耐藥會(huì)影響抗病毒的效率，會(huì)使抗病毒的效果打折扣，但耐藥并不可怕。其次，在抗病毒治療前，的確要考慮耐藥的發(fā)生。因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)耐藥就會(huì)出現(xiàn)疾病的進(jìn)展，盡管是概率問(wèn)題，但如果攤上了就是大事。所以，最好優(yōu)先選擇強(qiáng)效低耐藥的藥物。再次，密切隨訪，定期監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥的跡象以便及時(shí)調(diào)整治療方案。