免疫干預(yù)治療是治療阿爾茨海默?。ˋD）的一個重要方向，應(yīng)用Aβ多肽疫苗，刺激機體產(chǎn)生抗體，啟動吞噬細胞來清除抗原抗體復(fù)合物，從而達到清除斑塊的目的。2000年Elan和Wyeth-Ayerst公司研發(fā)的疫苗AN-1792和QS-21進行了臨床試驗，但在Ⅱ期臨床時發(fā)現(xiàn)極少數(shù)病例出現(xiàn)亞急性無菌性腦膜炎，其不良反應(yīng)使得對主動免疫的研究一度受阻。后又有研究報道將Aβ特異性的抗體片段預(yù)先設(shè)計成不與細胞受體結(jié)合，從而避免激活細胞免疫反應(yīng)。

    利用Aβ抗體治療阿爾茨海默病（AD）也取得了成功，具有較好的應(yīng)用前景。直接給阿爾茨海默病（AD）患者注射，可避免老年人因免疫力降低影響治療效果，同時不引起T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可控性好。臨床前期試驗已取得陽性結(jié)果，多克隆抗Aβ抗體治療6個月，患者認知功能即有顯著改善。目前，正在進行Aβ單克隆抗體的Ⅰ期臨床試驗。

    2.1.2 抑制tau蛋白異常磷酸化的藥物

    實驗表明糖原合成激酶3（GSK-3）可增加tau蛋白過度磷酸化，與臨床上記憶和其他認知功能減退有明顯相關(guān)性。Tau磷酸化酶抑制劑是此類藥物的研究熱點。目前已進入臨床前研究階段的有葛蘭素史克公司開發(fā)的SB-415286和強生公司開發(fā)的GSK-3β等。

    2.2 膽堿能系統(tǒng)改善藥物

    2.2.1 補充膽堿（Ach）前體藥物

    膽堿前體藥物主要為卵磷脂和膽堿。較有意義的是鹽酸乙酰L-肉堿，該藥1986年在意大利上市，在美國和歐洲進行的早老性癡呆Ⅱ期試驗表明它具有神經(jīng)保護作用和線粒體保護作用，但其對早期阿爾茨海默?。ˋD）病人的療效不甚理想。

    2.2.2 乙酰膽堿酯酶抑制藥

    AchEI是迄今為止唯一獲許用于阿爾茨海默?。ˋD）主要治療用藥。近年上市的第二代AchEI如多奈哌齊、利伐司的明取代了肝毒性較大的他克林。在多奈哌齊結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上研發(fā)的TAK2147、T282已在日本進入臨床研究。我國研制的天然提取物石杉堿甲具有較強的膽堿酯酶抑制作用，可增強病人的記憶力，副作用少，但有嚴重心動過緩及低血壓者不宜使用。

    2.2.3 乙酰膽堿M1受體激動藥

    乙酰膽堿M1受體激動劑對神經(jīng)元具有營養(yǎng)和保護作用，能完全逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的細胞凋亡，延緩阿爾茨海默?。ˋD）病情發(fā)展。已開發(fā)出多種藥物如占諾美林、taLsclidine、cevimeline等，這些藥物正處于Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗階段。

    2.3 作用于非膽堿遞質(zhì)和受體的藥物

    此類藥物通過改善腦內(nèi)其他神經(jīng)遞質(zhì)異常，達到改善阿爾茨海默?。ˋD）癥狀。目前主要有：單胺氧化酶抑制劑、腺苷受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑。成功的藥物如美金剛（memantine）是一種NMDA受體拮抗劑，可以抑制興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性而不干擾學(xué)習(xí)、記憶所需的短暫的谷氨酸生理性釋放。在歐洲和美國是惟一被批準用于治療中、重度阿爾茨海默病（AD）的藥物。目前，正在進行美金剛對早期癡呆患者臨床效果的研究。

    2.4 抗氧化藥物

    抗氧化藥物通過消除活性氧或阻止其形成來阻止神經(jīng)細胞退化。如含具有清除自由基作用的維生素E抗衰保健方劑維爾康、養(yǎng)命寶、蓋福潤等；內(nèi)源性抗氧化激素褪黑激素。研究指出，長期應(yīng)用褪黑激素可改善轉(zhuǎn)基因小鼠行為學(xué)障礙，顯著抑制Aβ的沉積和膠質(zhì)細胞的異常活化；國內(nèi)研究熱點為銀杏葉提取物EGb，可直接或間接減少氧自由基的生成，抑制氧自由基所致的神經(jīng)細胞損傷、死亡，是較有前景的抗阿爾茨海默?。ˋD）藥物。

    2.5 抗炎藥物

    流行病學(xué)研究顯示，經(jīng)常服用阿司匹林或消炎鎮(zhèn)痛藥的老人患阿爾茨海默?。ˋD）和認知障礙的危險性明顯降低，提示抗炎藥物具有治療阿爾茨海默?。ˋD）的潛在應(yīng)用價值。目前正在進行阿爾茨海默?。ˋD）臨床研究的非甾體抗炎藥主要有布洛芬、耐普生及新一代的ASAIDs-Ⅱ型環(huán)氧脂酶（COX-Ⅱ）抑制劑Celecoxib及Rofecoxib等。

    2.6 神經(jīng)細胞營養(yǎng)藥物

    神經(jīng)生長因子（NGF）對中樞膽堿能神經(jīng)元有營養(yǎng)作用，改善老年動物的認知功能障礙。由于NGF不易通過血腦屏障的特點，研究的替代療法之一是利用基因工程技術(shù)把表達NGF的成纖維細胞植到腦內(nèi)。另一途徑是尋找能刺激NGF合成、釋放或直接作用于NGF受體的藥物。最具代表性的當(dāng)屬Neotrofin（AIT-082），曾一度被認為是第一個口服有效、能透過血腦屏障的NGF擬似劑，但是最近Neotrofin在阿爾茨海默?。ˋD）的Ⅲ期試驗結(jié)果未顯示比安慰劑更優(yōu)的效果。不過神經(jīng)生長因子作為治療阿爾茨海默?。ˋD）的一個新思路不容忽視。

    2.7 鈣離子拮抗劑

    細胞內(nèi)鈣離子超載，可造成神經(jīng)細胞的損傷或凋亡。鈣離子拮抗劑可以抑制鈣離子的超載，對細胞起到很好的保護作用。目前應(yīng)用較多的有尼莫地平、氟桂利嗪、維拉帕米等藥物。

    2.8 代謝增強藥物

    腦供血、腦攝取營養(yǎng)不足及腦老化現(xiàn)象是阿爾茨海默?。ˋD）患者普遍存在的臨床癥狀，因此改善腦代謝、增加腦部營養(yǎng)可以緩解癥狀。麥角生物堿類藥物中最早應(yīng)用的是氫麥角堿（Hydergine海特琴）作為代謝增強劑，至少有40年的應(yīng)用經(jīng)驗，已由美國FDA認可用于癡呆治療。吡咯烷酮衍生物如吡拉西坦（Piracetam，腦復(fù)康）系80年代開發(fā)的藥物，主要通過促進能量代謝，增強神經(jīng)傳遞達到治療目的，但長期用藥對認知能力的效應(yīng)不明顯。

    3.結(jié)論

    隨著分子生物學(xué)研究的深入，可以進一步明確阿爾茨海默?。ˋD）的發(fā)病機制，找出行之有效的治療藥物。

    對于目前存在的藥物，單用一種藥物欲達到理想效果常需較大劑量，容易導(dǎo)致不良反應(yīng)，并容易使病情惡化。因此可以考慮聯(lián)合用藥，對疾病的多種致病途徑實現(xiàn)同時干預(yù)，并可在較低劑量達到治療作用。但是，由于兩種藥物之間相互作用以及并且病程中特征及臨床癥狀的改變。這種聯(lián)合治療方法仍處于探討的初期，有待大量研究的證實。