幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori,Hp）感染被認(rèn)為與多種疾病有關(guān)，故要求根除治療Hp感染的患者日益增多，但根除率不高且有難治性感染病例不斷增加的趨向。因此，在根除治療Hp感染時(shí)除須在治療上嚴(yán)格遵守殺菌指征外，還應(yīng)在治療藥物的選擇上依據(jù)相關(guān)指南和具體情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。本文就Hp根除治療及合理用藥作一綜述。
 

    1、Hp根治治療

    1.1  共識(shí)方案

    中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)Hp學(xué)組2007年在廬山召開(kāi)“第三次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染共識(shí)會(huì)議”,提出并發(fā)表了《第三次全國(guó)幽門(mén)螺桿菌感染若干問(wèn)題共識(shí)報(bào)告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為《廬山共識(shí)》），對(duì)Hp感染的診斷、治療指征和治療方案作出了具體說(shuō)明。該共識(shí)中涉及的主要藥物包括質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors,PPI）、枸櫞酸鉍雷尼替丁（RBC）、甲硝唑（M）、鉍劑（B）、阿莫西林（A）、克拉霉素（C）、呋喃唑酮（F）、左氧氟沙星（L）和四環(huán)素（T）等，推薦的一線治療方案為PPI/RBC（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+A（1.0g）+C（0.5g），一日2次、共7d ;PPI/RBC（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+M（0.4g）+C（0.5g），一日2次、共7d;PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+A（1.0g）+C（0.5g），一日2次、共7d;PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+M（0.4g）+C（0.5g），一日2次、共7d.

    《廬山共識(shí)》推薦的補(bǔ)救方案有：PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+M（0.4g）+T（0.75/1.0g），一日2次、共7d;PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+F（0.1g）+T（0.75/1.0g），一日2次、共7d;PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+F（0.1g）+A（1.0g），一日2次、共7d;PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+F（0.1g）+C（0.5g），一日2次、共7d;PPI（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+B（標(biāo)準(zhǔn)劑量）+L（0.4g）+A（1.0g），一日2次、共7d.

    1.2  其他補(bǔ)救方案

    在上述補(bǔ)救方案中，因四環(huán)素較難獲得，故現(xiàn)多采用含有左氧氟沙星的方案。不過(guò)，隨著喹諾酮類(lèi)藥物在根除治療Hp感染中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，Hp對(duì)此類(lèi)藥物的耐藥率也在逐漸升高。在這種背景下，出現(xiàn)了更多的新的三聯(lián)、四聯(lián)方案，目的在于克服Hp的耐藥性、提高治療療效。呋喃唑酮售價(jià)低，且Hp對(duì)其的耐藥率低，與甲硝唑又沒(méi)有交叉耐藥性。有研究顯示，使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑聯(lián)合左氧氟沙星、呋喃唑酮治療7d的Hp根除率為93.88%,而對(duì)照組埃索美拉唑聯(lián)合克拉霉素、阿莫西林治療的Hp根除率僅為75.51%,兩組療效有顯著差異。與左氧氟沙星相同，同為喹諾酮類(lèi)藥物的莫西沙星也在國(guó)外體外試驗(yàn)中顯示Hp對(duì)其非常敏感（耐藥率僅為5.6%），且劑量增至0.8g/d的療效更佳，但售價(jià)較貴。

    利福布汀也已被推薦用于治療難治性Hp感染。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在使用阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四環(huán)素和左氧氟沙星互相組合的常規(guī)三聯(lián)療法根除Hp感染失敗后，采用含有利福布汀（300mg/d）的補(bǔ)救方案仍然有效（根除率為66%——79%），但最佳療程尚未確定，一般建議為10——12d,不良反應(yīng)的發(fā)生率約為22%.不過(guò)，也有研究發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑、利福布汀和阿莫西林三聯(lián)方案治療的Hp根除率不如由奧美拉唑、四環(huán)素、甲硝唑和鉍劑組成的傳統(tǒng)四聯(lián)方案（根除率分別為44.4% 和70.4%），但不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

    1.3  序貫療法

    序貫療法是意大利de Francesco等發(fā)明的Hp根除新方案，具體用藥方法為前5d服用PPI和阿莫西林，后5d使用PPI、替硝唑和克拉霉素三聯(lián)方案。該方案利用了阿莫西林作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的特點(diǎn)，通過(guò)前半療程服用阿莫西林破壞細(xì)菌細(xì)胞壁而阻止克拉霉素流出通道的形成，由此提高后半療程使用的克拉霉素的療效。多項(xiàng)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，序貫療法的Hp根除率達(dá)到90%以上。由于Hp對(duì)替硝唑的耐藥率明顯低于甲硝唑，故序貫療法的成本-效果比明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案。陳羽等對(duì)合計(jì)入選835例患者的9項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，序貫療法以及7和10d三聯(lián)方案的Hp根除率分別為92.0%、73.7%和84.5%,序貫療法的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)三聯(lián)方案，不良反應(yīng)發(fā)生率則無(wú)差異。10和14d序貫療法的療效無(wú)顯著差異。

    2、Hp耐藥與其根除治療

    耐藥是Hp根除治療失敗的主要原因之一。有關(guān)資料顯示，我國(guó)Hp對(duì)抗菌藥物的耐藥率分別為：對(duì)甲硝唑，50%——100%（平均73.3%）；對(duì)克拉霉素，0——40%（平均23.9%）；對(duì)阿莫西林，0——2.7%.喹諾酮類(lèi)藥物因已廣泛用于一線治療Hp,故Hp對(duì)此類(lèi)藥物的耐藥率也有所上升，其中對(duì)左氧氟沙星的耐藥率達(dá)20%——30%.體外抑菌試驗(yàn)顯示，在78株Hp菌株中，對(duì)甲硝唑耐藥的有72株，6株敏感，耐藥率為92.31%;對(duì)克拉霉素耐藥的有13株，65株敏感，耐藥率為16.67%;對(duì)呋喃唑酮耐藥的有2株，76株敏感，耐藥率為2.56%;對(duì)左氧氟沙星耐藥的有4株，74株敏感，耐藥率為5.13%;對(duì)阿莫西林耐藥的有1株，77株敏感，耐藥率為1.28%.盡管不同研究得到的數(shù)具有所差異，但在Hp根除治療中應(yīng)考慮到Hp對(duì)甲硝唑和克拉霉素的耐藥情況。例如，若首次治療失敗的方案中包含甲硝唑，則復(fù)治時(shí)不宜再用；而在對(duì)克拉霉素耐藥地區(qū)，應(yīng)盡量避免使用含克拉霉素的三聯(lián)或四聯(lián)方案?！稄]山共識(shí)》建議，在對(duì)克拉霉素耐藥率>15%——20%或?qū)紫踹蚰退幝?gt;40%的地區(qū)，有條件的醫(yī)院應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)或直接選用含鉍劑的四聯(lián)方案。適當(dāng)延長(zhǎng)療程可提***p根除率，且10d療程的療效優(yōu)于7d、14d 療程的療效優(yōu)于10d.

    3、益生菌、乳鐵蛋白、中藥與Hp 根除治療

    近年研究發(fā)現(xiàn)，益生菌具有廣譜抗菌活性，不僅能提高消化道內(nèi)其他有益菌的數(shù)量和活性，且也有助于防止Hp感染。Hp根除治療后腸道會(huì)存在不同程度的菌群紊亂和耐藥菌株生長(zhǎng)情況，而同時(shí)服用益生菌可明顯減少腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，提高患者對(duì)根除治療的依從性。在首次Hp根除治療失敗后加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（“培菲康”）3個(gè)月，Hp根除率明顯提高。益生菌根除Hp的機(jī)制包括：產(chǎn)生抑制Hp的物質(zhì)；抑制Hp定植；抑制Hp感染后的炎癥及免疫反應(yīng)。對(duì)乳桿菌LB、酵母菌等益生菌的研究也得到了類(lèi)似結(jié)果，以至有專(zhuān)家主張將益生菌直接列入根除治療Hp的一線方案中。不過(guò)，一些具體問(wèn)題如菌株、劑量、療程及應(yīng)聯(lián)合什么藥物治療等均待更進(jìn)一步的研究。

    中藥具有價(jià)格便宜、副作用小的優(yōu)勢(shì)。對(duì)單味中藥抗Hp治療，目前存在主張以清熱解毒為主和以扶正祛邪為主兩種觀點(diǎn)。多數(shù)試驗(yàn)表明，以清熱解毒為主要功效的中藥在抗Hp治療中更具優(yōu)勢(shì)。

    徐州等報(bào)道，Hp對(duì)黃連高度敏感，對(duì)大黃、黃芩、丹參、延胡索、生地、牙皂和甘草中度敏感，對(duì)白花蛇舌草、陳皮、柴胡、石斛、白芨、吳茱萸、熊膽和連翹低度敏感；大黃、黃連、黃芩、丹參、延胡索、生地和甘草具有殺滅Hp的作用，互相配伍后還有協(xié)同作用。正如數(shù)以千計(jì)的中草藥中被公認(rèn)對(duì)細(xì)菌確有直接抑制和殺滅作用的僅有黃連素、大蒜素等少數(shù)品種一樣，中草藥在體外對(duì)Hp的作用也不能真實(shí)反應(yīng)其體內(nèi)活性，而中藥復(fù)方更可能成為臨床上成功的抗Hp方案，當(dāng)然這必須通過(guò)正確的組方及臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。大量的文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方抗Hp具有能直接抑制Hp、削弱Hp的毒性和提高遠(yuǎn)期療效、減少?gòu)?fù)發(fā)等特點(diǎn)。例如，中藥古方左金丸聯(lián)合蜂膠治療有協(xié)同作用，能增強(qiáng)抗Hp活性。此外，多種方劑及中成藥有殺滅Hp的作用。但Lin 等對(duì)中藥治療Hp感染療效的系統(tǒng)綜述指出，中藥方劑治療的Hp根除率不如標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案，故不推薦單獨(dú)使用中藥根除治療Hp.不過(guò)，多項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合常規(guī)抗Hp方案治療在緩解患者癥狀及根除Hp方面具有較好的療效。因此，中西醫(yī)聯(lián)合治療可能在降低毒、副作用以及防止耐藥、減少?gòu)?fù)發(fā)方面比單純中醫(yī)或西醫(yī)治療更具前景，但仍需要進(jìn)行更多的臨床研究及實(shí)驗(yàn)室分析。

    乳鐵蛋白是廣泛分布于黏膜表面及腺體內(nèi)的一種糖蛋白，具有多種生物學(xué)功能如抗微生物、抗氧化、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，乳鐵蛋白聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗Hp方案治療能有效提高標(biāo)準(zhǔn)抗Hp方案的Hp根除率并降低胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率。由乳鐵蛋白聯(lián)合克拉霉素、替硝唑和1種PPI組成的7d療程三聯(lián)方案可能是一種有效的Hp根除治療方案。

    4、Hp根除治療失敗后的治療策略

    Hp根除治療失敗的原因可主要?dú)w結(jié)為以下幾個(gè)方面：①菌株因素；②宿主因素；③環(huán)境因素；④其他因素。Hp根除治療失敗后，可以嘗試按照以下方法處理——

    1）  首先應(yīng)嚴(yán)格殺菌指征、避免Hp耐藥，規(guī)范治療方案及療程。必須聯(lián)合用藥，不得使用單一抗菌藥治療；有條件的要進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。避免在治療前給患者服用抑制胃酸的藥物如組胺H2受體拮抗劑和PPI等。

    2）  采用個(gè)體化治療策略，如對(duì)初治失敗患者進(jìn)行補(bǔ)救治療時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)療程（使用序貫療法或14d療程方案）。為提***p根除率、減少繼發(fā)耐藥，含鉍劑的四聯(lián)方案也可用于首次Hp根除治療。

    3）  若使用常用Hp根除治療方案效果不佳，可改用含有其他抗生素如呋喃唑酮或喹諾酮類(lèi)藥物（左氧氟沙星或莫西沙星）等的方案進(jìn)行補(bǔ)救治療。

    4）  連續(xù)治療失敗后宜間隔2——3個(gè)月，以避免Hp球形變失去對(duì)抗菌藥的敏感性，而這是導(dǎo)致后繼補(bǔ)救治療失敗的重要原因之一。

    5）  向患者詳細(xì)交代用藥方法，提高治療依從性。

    6）  提高臨床醫(yī)生、尤其是社區(qū)醫(yī)生對(duì)Hp感染的診治水平。

    總之，目前對(duì)Hp感染的認(rèn)識(shí)和治療還存在很多不足之處，相關(guān)研究也在不斷深入中，相信會(huì)給未來(lái)臨床工作帶來(lái)新的啟發(fā)。

    相關(guān)閱讀：
    根除胃癌患者的幽門(mén)螺桿菌感染可獲益
    重視幽門(mén)螺桿菌感染根除治療中的幾個(gè)問(wèn)題
    根除胃癌患者的幽門(mén)螺桿菌感染可獲益