最近發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)具有對肝臟損傷后的細(xì)胞增殖修復(fù)功能進(jìn)行時相調(diào)節(jié)的作用。該研究成果進(jìn)一步證實血管信號（vascular signal）對所在組織的再生增殖功能也具有調(diào)控作用。

    眾所周知，肝臟的再生修復(fù)能力是非常驚人的，這一切都得益于一系列生物因子之間密切、及時，并非常精準(zhǔn)的配合，讓肝臟的代謝及合成功能能夠迅速恢復(fù)。在科研工作中，最常用到的肝臟損傷模型就是被手術(shù)切除部分肝臟的動物模型，因為在這種情況下不會發(fā)生炎癥反應(yīng)或者壞死等情況，能夠避免這些其它因素的干擾，方便科研人員們研究肝臟的再生過程。這種接受了肝部分切除術(shù)的脊椎動物的肝臟通常在5至7天的時間內(nèi)就能夠得到恢復(fù)，而這段時間似乎也是動物的肝臟功能得以恢復(fù)，以確保動物能夠繼續(xù)生存下去的關(guān)鍵期。

    但是科學(xué)家們一直不清楚動物的肝臟是如何感知損傷信號，是如何啟動再生修復(fù)機(jī)制，又是在什么時候決定，并且如何終止修復(fù)的。大約在40多年前，有人提出了肝臟血液循環(huán)系統(tǒng)在肝臟再生修復(fù)過程中也起到了一定作用的觀點(diǎn)。Hu等人最近在《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表了一篇文章，他們發(fā)現(xiàn)血管生長因子（angiocrine factor）這種由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的信號分子也參與了肝臟再生修復(fù)的時相調(diào)控工作，為40多年前提出的那種理論提供了新的證據(jù)。

    科學(xué)家們經(jīng)過多年研究，基本已經(jīng)清楚動物的肝臟被部分切除之后會發(fā)生哪些事件，歷經(jīng)哪些過程，這基本上可以被分為兩大階段：第一個階段是誘導(dǎo)期（inductive phase），這個過程大約持續(xù)1至3天，在此階段肝細(xì)胞會大量再生、增殖，肝細(xì)胞數(shù)量迅速增加；第二個階段是血管生成期（angiogenic phase），在這個階段主要形成新生血管，以及其它肝臟組織內(nèi)的非肝臟細(xì)胞，包括各種支持細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等，促進(jìn)肝臟組織的再生和修復(fù)。

    Hu等人對小鼠肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞（liver sinusoidal endothelial cell, LSEC）進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)血管生成素2（angiopoietin 2, Ang2）這種促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子的表達(dá)水平在肝臟再生過程中發(fā)生了動態(tài)的變化（圖1）。在誘導(dǎo)期中，Ang2的表達(dá)水平是下調(diào)的，致使轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor??β）等抑制細(xì)胞增殖的分子表達(dá)量也跟著下調(diào)，而加速肝細(xì)胞再生的細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）等分子的表達(dá)量則迅速上調(diào)。到了血管生成期時，Ang2的表達(dá)水平恢復(fù)到了基礎(chǔ)水平，**LSEC細(xì)胞以依賴血管內(nèi)皮生長因子2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）和Wnt2蛋白的方式進(jìn)行增殖。
 

    圖1.肝臟損傷之后Ang2蛋白表達(dá)水平的動態(tài)變化過程。Hu等人發(fā)現(xiàn)，在肝臟損傷之后，LSEC細(xì)胞分泌的Ang2蛋白的表達(dá)水平呈現(xiàn)出一種動態(tài)變化的過程，這種動態(tài)變化與肝臟損傷之后的誘導(dǎo)期和血管生成期相互配合，促進(jìn)了肝臟的修復(fù)。在誘導(dǎo)期時，Ang2蛋白的表達(dá)水平下調(diào)，促使TGF-β等因子的表達(dá)被抑制，而細(xì)胞周期蛋白D1等分子的表達(dá)反而增多，促使肝細(xì)胞增殖。到了血管生成期時，Ang2蛋白表達(dá)量上升，促進(jìn)VEGFR2和Wnt2等蛋白的表達(dá)，促進(jìn)LSEC細(xì)胞的增殖。

    Hu等人還發(fā)現(xiàn)，在肝臟接觸了有毒的四氯化碳（carbon tetrachloride）之后，Ang2蛋白也參與了慢性化學(xué)肝損傷之后的生理反應(yīng)?？雌饋鞮SEC細(xì)胞好像是先人后己般雷鋒式的好細(xì)胞，最開始先突進(jìn)肝細(xì)胞的增殖，然后才想到自己，促進(jìn)血管生長。有意思的是，有一篇文章介紹了這樣一項工作，有科研人員對急性肝功能衰竭患者肝臟內(nèi)Ang2蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ang2蛋白的表達(dá)水平越高，患者的預(yù)后越差，這進(jìn)一步證實Ang2信號因子與臨床及治療之間的關(guān)系非常密切，也證實該蛋白的確是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的。

    之前開展的一項研究已經(jīng)證實LSEC細(xì)胞與VEGFR2因子對于肝臟修復(fù)具有非常重要的作用和意義，該研究對Id1蛋白、Wnt2蛋白以及能夠促進(jìn)肝細(xì)胞增生的肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）等蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測。不過在那項研究里發(fā)現(xiàn)，VEGFR2因子似乎在誘導(dǎo)期起到了主要的作用。該課題組還發(fā)現(xiàn)，在肝臟遭受急性損傷，或經(jīng)歷長期炎癥之后的疤痕期階段，這些促血管生成的信號因子（angiocrine signalling）也都參與了對組織修復(fù)的調(diào)控工作，該作用主要依靠的是表達(dá)LSEC細(xì)胞上的受體蛋白CXCR7，該蛋白能夠在肝臟急性損傷之后負(fù)責(zé)調(diào)控促再生的Id1–Wnt2/HGF反應(yīng)。在發(fā)生慢性炎癥時，CXCR7蛋白的表達(dá)會受到抑制，致使修復(fù)工作出現(xiàn)障礙，導(dǎo)致疤痕形成。

    用Ang2蛋白和VEGFR2蛋白特異性失活的細(xì)胞進(jìn)行更進(jìn)一步的研究將幫助我們更清楚地揭示在肝臟修復(fù)過程中的誘導(dǎo)期和血管生成期等階段，這些因子之間有著怎樣復(fù)雜的相互作用。不過Hu等人的工作已經(jīng)非常清楚地表明，在整個肝臟修復(fù)過程中，Ang2蛋白的表達(dá)水平對肝細(xì)胞的增殖和LSEC細(xì)胞的增殖已經(jīng)起到了非常明顯的調(diào)控作用。Ang2蛋白的血管生成作用與之前報道的，發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時該蛋白對血管的保護(hù)作用相吻合。內(nèi)皮組織（endothelium）分泌的其他促血管生成因子，比如前列腺素E2（prostaglandin E2）、環(huán)氧-二十碳三烯酸（epoxyeicosatrienoic acids）和氧化亞氮（nitric oxide）等也對肝臟的再生具有一定的促進(jìn)作用。內(nèi)皮細(xì)胞及其分泌的這些因子也參與了肺臟、造血干細(xì)胞和腎臟組織的再生過程當(dāng)中。

    肝臟對器官損傷能夠迅速做出反應(yīng)。但是肝臟內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞也能夠?qū)p傷做出如此快速、如此協(xié)調(diào)的反應(yīng)嗎？看起來好像是這樣。在肝臟被部分切除之后，剩余的肝臟組織還都是完好無損的，它們并沒有接觸到毒物或者壞死的肝細(xì)胞?？墒歉闻K內(nèi)的血管卻不一樣，因為缺少了部分肝臟，所以相應(yīng)地也缺少了部分的脈管系統(tǒng)，剩余的肝內(nèi)脈管系統(tǒng)立即就能感受到血流的變化情況，同樣也有可能會感受到脈管系統(tǒng)內(nèi)可溶性信號分子含量的變動情況。由于肝臟被部分切除之后體積變小，而肝臟的血供并沒有相應(yīng)的減少，所以血流動力學(xué)參數(shù)及其中含有的可溶性因子的含量肯定會發(fā)生變化，這可能就是在肝臟損傷之后LSEC細(xì)胞在第一時間里感受到的信號。同樣的，在肝臟發(fā)生化學(xué)毒性損傷之后，肝細(xì)胞往往會腫大或者死亡，這也會改變肝內(nèi)的血流動力學(xué)參數(shù)。因此，肝內(nèi)的血管內(nèi)皮細(xì)胞既能夠感受到肝臟的完整性和體積大小的變化，也能夠感受到肝臟代謝能力的變化，并且根據(jù)這些變化迅速的做出相應(yīng)的反應(yīng)。

    有人可能還會想到，內(nèi)皮細(xì)胞是否也會直接促進(jìn)肝內(nèi)其它非肝細(xì)胞的生長，比如促進(jìn)膽管內(nèi)皮細(xì)胞（biliary epithelial cell）或星狀細(xì)胞（stellate cell）的生長。而且還能夠在修復(fù)工作完成之后立即停止細(xì)胞的進(jìn)一步增殖?？墒且粋€分子能夠勝任這么繁重的工作嗎？可能不行，因為在肝臟發(fā)生損傷之后，肝細(xì)胞能夠進(jìn)行最佳的修復(fù)就是維持整個生命體生命的關(guān)鍵，我們已經(jīng)知道在這整個過程當(dāng)中，有多種因子在相互配合著完成這項修復(fù)工作?？墒荋u等人的工作表明，肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的信號因子的表達(dá)水平在整個修復(fù)過程中也在發(fā)生動態(tài)的變化，并且對整個修復(fù)過程進(jìn)行著調(diào)控。從中我們能夠體會到什么呢？要想辦法促進(jìn)肝臟患者的肝細(xì)胞快速再生，我們就要竭盡所能地放開各種阻止肝細(xì)胞再生的剎車，而且還要盡可能的踩下油門。