心臟疾病藥物哌克昔林是101種藥物之一，這些藥物預(yù)期可以預(yù)防大多數(shù)患者的腫瘤增長，這些患者患有我們最常見的肝癌，肝細(xì)胞癌。這是一種來自新型的以模型為基礎(chǔ)方法的結(jié)果，該方法借助6個HCC患者的蛋白質(zhì)集。

    “這是第一次應(yīng)用個體化模型尋找和評估新的潛在藥物，”Jens Nielsen教授（就職于Chalmers理工大學(xué)）說。

    我們最常見的肝癌，肝細(xì)胞癌，HCC，每年導(dǎo)致全球超過50萬人死亡。如果癌癥不能通過手術(shù)移除，這種疾病一般在3～6個月內(nèi)死亡。這些患者中只有30%對現(xiàn)有藥物（索拉非尼）有最佳響應(yīng)。一項新的研究確定了101種候選藥物在全部六個研究患者中預(yù)計可預(yù)防腫瘤生長，這提高了幫助所有HCC患者的研發(fā)新藥的希望（全文下載：Mol Syst Biol 2014 Mar 19）。

    癌細(xì)胞為了繁殖改變了它們的新陳代謝。為了理解這些不同的機(jī)制，哪些代謝酶參與其中，何時參與，如何參與，為了識別新藥物靶點(diǎn)一直是醫(yī)學(xué)上的重點(diǎn)。然而， 這是相當(dāng)艱巨的任務(wù)，因為HCC不僅涉及大量的不同的生物學(xué)途徑之間相互交錯，而且也有顯著個體差異。

尋找候選藥物

    平均模型不能給出足夠好的答案。將個體化差異考慮在內(nèi)，研究人員借助在人類蛋白質(zhì)圖譜項目中產(chǎn)生的抗體為肝癌患者生成了個體化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)。然后研究人員基于六個HCC患者的全部，個體化蛋白質(zhì)集，和人體新城代謝屬性圖譜（在項目早期已經(jīng)被制作）制造個體化計算機(jī)模型。

    “我很高興看到我們?nèi)绾卧O(shè)法成功轉(zhuǎn)化我們的模型方法，以對研究癌癥新陳代謝發(fā)酵，”Rasmus ？gren教授說，本文的第一作者分享到。

    這六個個體化模型隨后被用來尋找潛在的新型抗癌藥物。最常見的抗癌藥物類型之一是所謂的抗代謝藥物?？勾x藥物通過停止代謝酶防止一種或者多種代謝產(chǎn)物（起作用和被產(chǎn)生的小分子，它們相互作用構(gòu)成一個完整的代謝）的使用。通過模擬所有的抗代謝物的效果——超過3000多個化合物——電腦計算出潛在的抗癌藥物，可以有效的抑制腫瘤的生長。

    而且，研究人員模擬這些抗代謝產(chǎn)物對人體83種主要細(xì)胞類型的療效以預(yù)測它們的毒性反應(yīng)。這樣確定了101種抗代謝物，在六例研究的HCC患者中可以預(yù)防腫瘤的生長，而有46種抗代謝物只能在一個或若干個患者中抑制腫瘤生長。所有這147種藥物預(yù)期都不會對健康細(xì)胞產(chǎn)生過多毒性。

臨床試驗

    這種方法的普遍有效性可以通過給更多患者提供個體化治療模式進(jìn)行開展。

    “通過這種方法，我們可以發(fā)現(xiàn)和評估新的潛在藥物，某些藥物可用于HCC的一般治療，其它藥物可高度具體到每一個HCC患者。我們也可以預(yù)測假陽性藥物靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)對所有的患者不會有效。這會引導(dǎo)更有針對性和有效的癌癥治療，” Adil Mardinoglu教授說道。

    抗代謝藥物中的一種是在體外對肝癌細(xì)胞株進(jìn)行測試。被測試的化合物，哌克昔林，與索拉非尼相比對存活率有影響，顯示了計算機(jī)模型的預(yù)測能力。哌克昔林是批準(zhǔn)用于心臟病的藥物，而將它作為HCC治療的潛在藥物使用相當(dāng)有趣的。作為這項研究的延續(xù)，哌克昔林將其它癌細(xì)胞株中進(jìn)行試驗，因為研究人員相信它可能也抑制其他類型的腫瘤生長。從最初的試驗來看是非常有前景的