眾所周知，泌尿道感染、齲齒、胃腸炎及其他感染是痛苦的。普遍認(rèn)為疼痛是由引起感染的組織發(fā)炎和腫脹的免疫應(yīng)答所致。新證據(jù)表明，金黃色葡萄球菌引起的皮膚組織感染的疼痛，是由于自身的侵入細(xì)菌所致，而不是先前認(rèn)為的免疫應(yīng)答，細(xì)菌直接激活疼痛感受器可導(dǎo)致疼痛。最近的動(dòng)物研究表明細(xì)菌、疼痛神經(jīng)元和免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵細(xì)胞之間有直接的聯(lián)系。細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)生N-甲酰肽和成孔毒素α-溶血素直接激活疼痛感受器。此外，疼痛感受器終端能釋放神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制對(duì)抗細(xì)菌感染的免疫應(yīng)答。阻斷有關(guān)毒素受體以治療這種疼痛也能避免免疫應(yīng)答的抑制，從而促使更好的感染治療。人們對(duì)天然毒素作用認(rèn)識(shí)的進(jìn)展有助于為下一代鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展確定新靶標(biāo)。

    蛇，蝎子，蜘蛛，河豚，芋螺，海葵，蜈蚣，和許多其他動(dòng)物都含有毒素。去年，一些有趣的突破性認(rèn)識(shí)已經(jīng)出現(xiàn)：某些毒素如何產(chǎn)生疼痛，以及一些物種為什么對(duì)這些物質(zhì)產(chǎn)生的疼痛沒(méi)有反應(yīng)。
 

    毒液可由數(shù)百種毒素組成，其中許多能引起疼痛且這些毒素正在幫助科學(xué)家揭示疼痛體系的基本機(jī)制，以促進(jìn)新鎮(zhèn)痛藥的發(fā)展。例如，A型肉毒毒素是痙攣的既定治療方法，治療期間在臨床上經(jīng)常能看到肌松弛或疼痛緩解的不同的時(shí)間表，表明肌麻痹不是這種毒素鎮(zhèn)痛作用的唯一原因。一個(gè)小組已經(jīng)表明，對(duì)人體單次快速靜脈注射A型肉毒毒素能夠阻止疼痛反應(yīng)并在注射區(qū)無(wú)致敏反應(yīng)，維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4周。A型肉毒毒素的鎮(zhèn)痛作用部分由于它能降低神經(jīng)纖維外周末梢神經(jīng)肽（如降鈣素基因相關(guān)肽和P物質(zhì)）和神經(jīng)遞質(zhì)（如興奮性氨基酸谷氨酸）的釋放。這種效應(yīng)會(huì)降低疼痛感受器對(duì)疼痛**的敏感性。

    位于疼痛感受器的電壓門控鈉離子通道NaV 1.7是疼痛傳導(dǎo)的重要介質(zhì)。人體這一通道的功能獲得或功能缺失能分別引起罕見(jiàn)的疼痛障礙或先天性痛覺(jué)喪失。不幸的是，NaV 1.7的選擇性小分子拮抗劑一直難以發(fā)展。楊及其同事從中國(guó)紅頭蜈蚣的毒液中分離出μ-SLPTXSsm6a肽發(fā)現(xiàn)，它能有效地選擇性抑制NaV 1.7.這種肽作用于NaV 1.7的電壓感應(yīng)域，使得通道更難以激活。該毒素對(duì)通常在小神經(jīng)纖維末端表達(dá)的NaV 1.8通道沒(méi)有影響。對(duì)于福爾馬林引起的疼痛，大鼠全身毒素用藥減輕動(dòng)物行為反應(yīng)比**更有效，而對(duì)血壓、心律或運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有明顯的影響。這些發(fā)現(xiàn)為人類選擇性靶向NaV 1.7提供了突破。

    蝎子毒液中的毒素通過(guò)減緩?fù)ǖ赖目焖偈Щ钭饔糜贜aV 1.7.該毒素可延長(zhǎng)NaV 1.7開(kāi)放時(shí)間，增加疼痛感受器產(chǎn)生的動(dòng)作電位數(shù)目。注射蝎毒能導(dǎo)致常見(jiàn)家鼠長(zhǎng)期劇烈的舔足，但是對(duì)蚱蜢小鼠影響很小甚至無(wú)影響。令人驚訝的是，蝎毒對(duì)蚱蜢小鼠作用的缺乏原因不是NaV 1.7鈉通道的變異，而是疼痛感受器上的NaV 1.8通道開(kāi)口附近的變異。這種變異允許蝎毒與NaV 1.8結(jié)合并通過(guò)此通道抑制離子流。向爪子中注射福爾馬林確定是一個(gè)良好的疼痛模型，可使普通鼠畏縮，反復(fù)提起并舔舐自己的爪子1個(gè)小時(shí)。然而，蚱蜢小鼠對(duì)于注射蝎子毒素產(chǎn)生的疼痛無(wú)反應(yīng)，并且毒素也能阻止福爾馬林在這些動(dòng)物中產(chǎn)生的疼痛反應(yīng)，因?yàn)檫@些小鼠中變異的NaV 1.8能使蝎子毒素起到局部麻醉的作用。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)NaV 1.8通道通過(guò)疼痛感受器轉(zhuǎn)導(dǎo)疼痛信號(hào)的重要性。

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