20世紀(jì)70年代Framingham研究首次發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）水平和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。在隨后的30余年里，大量流行病學(xué)研究驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。但依據(jù)該流行病學(xué)結(jié)果逆向思維的結(jié)論——“人為升高高密度脂蛋白膽固醇水平可以降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)”——是否成立一直存在不同意見。

    一、升高高密度脂蛋白膽固醇遠(yuǎn)未達(dá)到預(yù)期

    2004年Bonnie等對包含斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究（Scandinavian simvastatin survival study,4S）、膽固醇和復(fù)發(fā)事件研究（cholesterol and recurrent events trial,CARE）、普伐他汀對缺血性疾病長期干預(yù)研究（the long-term intervention with pravastatin in ischemic disease,LIPID）、苯扎貝特預(yù)防梗死研究（bezafibrate infarction prevention,BIP）等在內(nèi)的51個(gè)調(diào)脂試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析，研究高密度脂蛋白膽固醇濃度變化對心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響。其中19個(gè)有關(guān)他汀類藥物的試驗(yàn)提示他汀類藥物使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平降低45%,高密度脂蛋白膽固醇升高<10%,未發(fā)現(xiàn)高密度脂蛋白膽固醇水平升高降低冠心病的病死率。

    2009年發(fā)表的另一項(xiàng)包含299310例患者的108個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)薈萃分析，認(rèn)為藥物干預(yù)導(dǎo)致的循環(huán)中高密度脂蛋白膽固醇數(shù)量的簡單增加不能降低冠狀動(dòng)脈事件、冠心病死亡或總死亡。在隨后一系列藥物干預(yù)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中，采用靶向或非靶向治療升高高密度脂蛋白膽固醇水平也未觀察到預(yù)期的臨床益處。

    煙酸是目前已上市的調(diào)脂藥物中升高高密度脂蛋白膽固醇水平最為有效的藥物，但低高密度脂蛋白膽固醇和（或）高甘油三酯代謝綜合征患者動(dòng)脈粥樣硬化干預(yù)對全球健康的影響（atherothrombosis intervention in metabolic syndrome with low HDL cholesterol/high triglyceride and impact on global health outcomes,AIM-HIGH）研究發(fā)現(xiàn)緩釋煙酸聯(lián)合他汀類藥物盡管明顯改善血脂，但未帶來心血管事件終點(diǎn)獲益，因此被美國**衛(wèi)生研究院（NIH）提前終止。另外，新近在美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)上公布的心臟保護(hù)研究2-治療高密度脂蛋白膽固醇降低心血管事件（heart protection study 2 – treatment of HDL toreduces the incidence of vascular events,HPS2-THRIVE）研究是迄今為止最大規(guī)模的煙酸試驗(yàn)，入組25673例心血管高?；颊?，為期4年的隨訪也未發(fā)現(xiàn)緩釋煙酸/拉羅匹侖復(fù)方制劑可通過升高高密度脂蛋白膽固醇水平發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

    曾被寄予厚望的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesterol ester transfer protein,CETP）抑制劑，例如torcetrapib等，雖然大幅升高高密度脂蛋白膽固醇，但不降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。最近dal-OUTCOMES研究提前終止，使繼輝瑞公司的torcetrapib后，曾被著名的美國咨詢公司fiercebiotech認(rèn)為具有巨型“重磅炸彈”潛力的羅氏公司的dalcetrapib也前途渺茫，同時(shí)提示升高高密度脂蛋白膽固醇水平并不一定能達(dá)到降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)期。

    近期在《Lancet》上發(fā)表的孟德爾隨機(jī)試驗(yàn)再次挑戰(zhàn)了認(rèn)為高密度脂蛋白膽固醇水平的升高毫無例外會(huì)降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的概念。

    為探討高密度脂蛋白膽固醇和心血管疾病之間是否真的存在因果關(guān)聯(lián)，美國麻省總醫(yī)院的Kathiresan醫(yī)生研究團(tuán)隊(duì)采用孟德爾隨機(jī)化方法進(jìn)行研究。研究者首先分析內(nèi)皮脂肪酶基因（endothelial lipase gene,LIPG）Asn396Ser單核苷酸多態(tài)性（SNP）。發(fā)現(xiàn)與非攜帶者人群相比，LIPG396Ser等位基因攜帶者高密度脂蛋白膽固醇水平升高6%,但是兩組心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)相似。研究者隨后對14個(gè)與高密度脂蛋白膽固醇水平相關(guān)的常見SNP進(jìn)行研究，也未發(fā)現(xiàn)因SNP產(chǎn)生的高高密度脂蛋白膽固醇水平與心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低有必然聯(lián)系，提示上述遺傳因素升高的血漿高密度脂蛋白膽固醇水平似乎不降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)。

    上述探討高密度脂蛋白膽固醇和心血管風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的藥物干預(yù)研究和遺傳學(xué)研究的結(jié)果提示升高高密度脂蛋白膽固醇水平遠(yuǎn)未達(dá)到我們降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)期，我們需重新反思試圖通過升高高密度脂蛋白膽固醇水平造福心血管患者的愿望的可行性和效益。

    二、高密度脂蛋白僅屬于心血管領(lǐng)域嗎？

    方法學(xué)的改進(jìn)為我們深入了解高密度脂蛋白提供可能。自高密度脂蛋白被分離發(fā)現(xiàn)至今60余年來，膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport,RCT）一直被認(rèn)為是高密度脂蛋白的主要生理作用。在RCT過程中高密度脂蛋白負(fù)責(zé)把外周的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝。高密度脂蛋白中的膽固醇，即高密度脂蛋白膽固醇一直被看作是“好”膽固醇，升高高密度脂蛋白膽固醇被當(dāng)作防止動(dòng)脈粥樣硬化的重要靶點(diǎn)之一。

    以往認(rèn)為高密度脂蛋白只是作為運(yùn)載體參與RCT,但最近Oram等的系列研究卻發(fā)現(xiàn)經(jīng)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ATP-binding cassette transporter 1,**A 1），高密度脂蛋白可在RCT的過程中把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)，激活JAK2,使STAT3磷酸化，最終導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)抗炎基因表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮抗炎作用。基于質(zhì)譜技術(shù)的蛋白組學(xué)近年在高密度脂蛋白顆粒上發(fā)現(xiàn)50余種蛋白，例如補(bǔ)體C3、C1抑制劑、補(bǔ)體因子H、絲氨酸蛋白酶抑制家族的若干成員等，這些蛋白不參與RCT,甚至與經(jīng)典膽固醇代謝無關(guān)，因此高密度脂蛋白僅屬于心血管領(lǐng)域嗎？

    化膿性鏈球菌是導(dǎo)致扁桃腺炎和中毒性休克等疾病的病原體，它可分泌血清混濁因子（serum opacity factor,SOF），具有使被鏈球菌感染的哺乳動(dòng)物血清變混濁的功能。近期Courtney等的研究發(fā)現(xiàn)SOF可通過特異性的結(jié)合載脂蛋白（apo）AⅠ和apoAⅡ攻擊高密度脂蛋白,導(dǎo)致高密度脂蛋白里的中性脂肪轉(zhuǎn)移到大的缺乏蛋白的微乳化液中。盡管這種結(jié)合的確切機(jī)制尚未明確，但目前認(rèn)為這一過程是細(xì)菌為了抵抗完整的高密度脂蛋白的抗菌作用。

    所以關(guān)于高密度脂蛋白以及高密度脂蛋白膽固醇水平高低的功過是非，也許比我們想象的更復(fù)雜，我們只有以“全人”理念，拓展眼界，綜合分析高密度脂蛋白對人體的影響，才可能看到高密度脂蛋白的真相。

    三、高密度脂蛋白的檢測：懸絲診脈？

    在全身循環(huán)中，高密度脂蛋白是一種高度異質(zhì)性的顆粒，其大小、形狀、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成均存在差別，并且在不同疾病狀態(tài)下還會(huì)不斷發(fā)生變化。面對如此復(fù)雜的高密度脂蛋白,研究者試圖從不同角度對高密度脂蛋白做出準(zhǔn)確的評估，例如從濃度角度檢測高密度脂蛋白膽固醇水平，從結(jié)構(gòu)上檢測高密度脂蛋白密度、體積、電荷及蛋白質(zhì)組分，從功能上評估高密度脂蛋白的RCT能力、抗氧化、抗炎作用等等。

    在這些紛繁復(fù)雜的方法中目前唯一能應(yīng)用于臨床的檢測只有高密度脂蛋白膽固醇的濃度。但高密度脂蛋白膽固醇僅占高密度脂蛋白顆?？傎|(zhì)量的10%——15%.因此通過檢測高密度脂蛋白膽固醇反應(yīng)高密度脂蛋白的質(zhì)和量如同懸絲診脈。研發(fā)檢測高密度脂蛋白質(zhì)和量的檢測技術(shù)，特別是可用于臨床的檢測方法迫在眉睫。

    我們對于高密度脂蛋白的認(rèn)知過于簡單化，高密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇對心血管的確切影響仍有待進(jìn)一步研究。作為心血管醫(yī)生，我們不能只關(guān)注于動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病，而應(yīng)該綜合、全面評估高密度脂蛋白.人體作為一個(gè)有機(jī)整體，內(nèi)部諸要素緊密相關(guān)，在探索高密度脂蛋白的過程中，應(yīng)該基于“全人”理念，打破原有學(xué)科界限，把握全局，否則就會(huì)難以看到高密度脂蛋白真面目。對于高密度脂蛋白還知之甚少，對高密度脂蛋白的認(rèn)識(shí)將在探索中前進(jìn)。