晚期結(jié)直腸癌目前國內(nèi)外尚無明確定義。依據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道、多年實踐經(jīng)驗及與相關(guān)學(xué)者交流，筆者總結(jié)歸納認(rèn)為，晚期結(jié)直腸癌應(yīng)包含局部晚期和全身晚期2種類型。所謂局部晚期，是指腫瘤穿透腸壁全層侵及鄰近組織器官，需行聯(lián)合臟器切除者，這其中包含可切除和不可切除2種情況，可切除又包含受累器官為癌性浸潤和炎性浸潤2種類型，每種類型患者的預(yù)后差異很大。全身晚期患者泛指Ⅳ期患者，亦有文獻(xiàn)報道三站以遠(yuǎn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者也屬全身晚期。我國結(jié)直腸癌患者中，晚期病例在總發(fā)病人數(shù)中仍占有相當(dāng)比例，文獻(xiàn)報道在12%～20%。

    近年來隨著治療理念的不斷更新、醫(yī)療器械的革新發(fā)展以及新的分子靶向藥物不斷應(yīng)用于臨床，晚期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后已經(jīng)有了較大改觀，整體的5年生存已由原來的15%～20%提高到25%～40%。但就晚期患者個體而言，除腫瘤本身的生物學(xué)行為、轉(zhuǎn)移灶的局部情況外，治療選擇的正確與否也是至關(guān)重要的因素。因此，對晚期結(jié)直腸癌患者實施規(guī)范合理的治療，對于改善結(jié)直腸癌患者的整體預(yù)后及生存質(zhì)量尤為重要。同時，筆者在多年臨床工作中發(fā)現(xiàn)，那些可一期同時完整切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的病例，其預(yù)后要遠(yuǎn)優(yōu)于無法行根治性R0切除或未切除轉(zhuǎn)移灶者，而二者依目前臨床病理分期可能仍屬同一期。由此，也引發(fā)了筆者關(guān)于Ⅳ期結(jié)直腸癌患者病理分期合理性的思考。在此筆者愿就其分期的合理性及治療策略的選擇談幾點自己的看法。

    一、關(guān)于Ⅳ期結(jié)直腸癌病理分期的新思考

    目前我國結(jié)直腸癌臨床病理分期普遍采用的是國際通用的AJCC和國際抗癌聯(lián)盟（UICC）提出的TNM改良分期法。2010年第7版更新中關(guān)于Ⅳ期結(jié)直腸癌分期做出了調(diào)整，細(xì)分為ⅣA期和ⅣB期。ⅣA期即任何T、任何N、M1a（單一器官的遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移），ⅣB期即任何T、任何N、M1b（存在多個遠(yuǎn)隔臟器的轉(zhuǎn)移及腹膜轉(zhuǎn)移）。明確的臨床病理分期對于評估患者的預(yù)后，指導(dǎo)患者的治療有著極其重要的意義，尤其對于手術(shù)的后續(xù)治療，其指導(dǎo)意義起到?jīng)Q定性作用。更新后的分期方法并沒有體現(xiàn)手術(shù)治療的效果，作為術(shù)前評估有一定價值，但對于術(shù)后評估患者預(yù)后以及對后續(xù)治療的指導(dǎo)意義并不明顯。我們的回顧性研究表明，結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移者（單一臟器轉(zhuǎn)移）同時完整切除原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶（R0切除）組與單純切除原發(fā)灶未切除肝轉(zhuǎn)移灶組在1、3、5年生存率及Kaplan?Meier生存曲線方面比較，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義；表明同屬于目前ⅣA期的結(jié)直腸癌伴肝轉(zhuǎn)移的患者，Ⅰ期同時切除肝轉(zhuǎn)移灶者的生存期明顯優(yōu)于未行肝轉(zhuǎn)移灶同期切除者。因此，二者在臨床病理分期上是否應(yīng)予以區(qū)別對待，值得廣大同道進(jìn)一步驗證與商榷。筆者建議，已行手術(shù)治療的Ⅳ期結(jié)直腸癌患者，應(yīng)以術(shù)后臨床病理分期作為預(yù)后評價的基礎(chǔ)，依此結(jié)合每例患者的不同情況，規(guī)范化、個體化指導(dǎo)下一步治療。建議根據(jù)是否行手術(shù)治療及手術(shù)治療結(jié)果，進(jìn)一步細(xì)化M1分級為M1r0和M1r1。M1r0指有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，可Ⅰ期同時切除，臨床無癌灶殘留者（包括M1a和M1b）；M1r1指有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，無法Ⅰ期同時切除或未切除及腹膜轉(zhuǎn)移者，侵犯局部組織器官，術(shù)中未能完整切除，有癌灶殘留者亦屬此分級。據(jù)此，將術(shù)后Ⅳ期患者劃分為2個部分，即Ⅳa期：任何T、任何N、M1r0;Ⅳb期：任何T、任何N、M1r1。由于我們的病例樣本較小，且為單中心研究，據(jù)此提出的改進(jìn)建議可能會存在一定的偏差，希望廣大同仁能夠進(jìn)一步加以研究論證，使大腸癌的臨床病理分期更趨規(guī)范合理，能夠更加準(zhǔn)確地評估患者的預(yù)后，更加科學(xué)地指導(dǎo)臨床的治療。

    二、晚期結(jié)直腸癌治療策略的選擇

    由于晚期結(jié)直腸癌的治療尚無統(tǒng)一的治療規(guī)范，而且該類患者往往需要多學(xué)科的協(xié)作，以往外科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生、放療科醫(yī)生甚至介入科醫(yī)生對晚期結(jié)直腸癌的治療觀點并不一致，導(dǎo)致歷史上對該類患者的治療比較混亂，治療效果亦相去甚遠(yuǎn)。因此，提高對Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的規(guī)范合理治療，加強(qiáng)各相關(guān)學(xué)科的協(xié)作已是目前亟待解決的問題，這對于改善結(jié)直腸癌患者的整體預(yù)后及生存質(zhì)量非常重要。

    1. 影像診斷與判定：結(jié)直腸癌播散途徑有直接浸潤、種植播散、淋巴轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移4種類型。肝臟是結(jié)直腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，其次為肺臟、腹膜和骨，因局部浸潤無法根治切除者也占有相當(dāng)比例。增強(qiáng)CT和MRI在發(fā)現(xiàn)肝臟等器官占位病變和定性上，是目前最有效的檢查手段。在定性小的轉(zhuǎn)移病灶方面MRI更敏感。PET-CT對轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病例有較大診斷價值，但診斷肝臟轉(zhuǎn)移病變時，敏感性不如MRI。在診斷肝外病灶和腹膜轉(zhuǎn)移時，PET-CT靈敏度（63%）優(yōu)于CT（21%）。MRI和腔內(nèi)超聲檢查對于直腸癌術(shù)前分期及判斷局部侵犯情況有較大幫助，術(shù)中超聲肝臟掃描的應(yīng)用對外科的貢獻(xiàn)作用明顯，2005年NCCN指南明確指出肝轉(zhuǎn)移灶的切除過程中應(yīng)使用術(shù)中超聲。

    2. 手術(shù)治療的適應(yīng)癥與評價標(biāo)準(zhǔn)：目前，手術(shù)治療是晚期結(jié)直腸癌患者惟一可能獲得治愈的方法。單純的造瘺手術(shù)不能延長患者的生存期。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除術(shù)后5年生存率為20%～58%，10年生存率為18%～27%;中位生存期為21～46個月。未經(jīng)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，中位生存期僅12個月。手術(shù)治療是可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得治愈的最佳手段。對于可切除的肺轉(zhuǎn)移癌同樣如此，有資料顯示，結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移切除的患者術(shù)后5年生存率亦達(dá)到35%。最近關(guān)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生了轉(zhuǎn)變，新標(biāo)準(zhǔn)以大體和顯微鏡下所見為基礎(chǔ)，強(qiáng)調(diào)R0切除肝轉(zhuǎn)移灶、保留足夠的殘肝功能和保障患者圍手術(shù)期安全。新標(biāo)準(zhǔn)對切緣只要求鏡下無殘留，實際上，多個研究結(jié)果已經(jīng)顯示，只要顯微鏡下切緣陰性，切緣的寬度對生存并無影響。對于經(jīng)過原發(fā)結(jié)直腸癌根治性手術(shù)的患者，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，不論其單發(fā)、多發(fā)、兩葉病灶，均可考慮手術(shù)切除，并可進(jìn)行二次，甚至三次手術(shù)切除，經(jīng)手術(shù)根治切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者5年生存率達(dá)到25%～40%，明顯優(yōu)于局部治療、全身治療和無治療者。近年的報道顯示，結(jié)直腸癌肝外轉(zhuǎn)移（如直接侵犯橫膈、腎上腺轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移）如果被切除仍有治愈的可能。因此，提高手術(shù)切除率是Ⅳ期結(jié)直腸癌患者延長生存期的關(guān)鍵。

    3. 新輔助治療為晚期結(jié)直腸癌患者帶來曙光：新輔助化療是晚期結(jié)直腸癌不可切除患者獲得手術(shù)切除的重要方法。仍然以肝轉(zhuǎn)移癌為例，實際上只有20%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者可進(jìn)行根治切除，絕大部分患者不能手術(shù)切除。如何使不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)化為可切除，延長患者生存期，提高生活質(zhì)量，是必須考慮的問題。新的有效的細(xì)胞毒性藥物（奧沙利鉑、依立替康和卡培他濱）和靶向藥物（西妥昔單抗、貝伐單抗、帕尼單抗等）組合方案聯(lián)合手術(shù)，為不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者獲得治愈帶來希望。資料顯示，伴有肝轉(zhuǎn)移患者，Ⅰ期切除和Ⅱ期切除相比，3、5及10年生存率分別為67%比46%、49%比30%及31%比18%，達(dá)到或接近初始可切除結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。因此，新輔助化療+手術(shù)治療逐漸成為初始不能切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者治療的主要選擇。如何使患者在新輔助化療中受益最大、損害最小、又適合外科切除時進(jìn)行R0手術(shù)，除選擇適合的化療周期數(shù)、化療方案外，更需要腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、影像科、病理科等多個學(xué)科的專家組成的多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊（MDT）共同討論，制定合理的診療方案。對于硬質(zhì)直腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤距肛緣12 cm以內(nèi)，并且浸潤深度在T3以上，瘤體較大局部侵犯較重的直腸癌病例，可優(yōu)先選擇新輔助放療，以避免局部殘留，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。

    4. 輔助治療效果值得期待：最近幾項關(guān)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌輔助治療的前瞻性大宗病例臨床試驗取得了令人鼓舞的結(jié)果，接受了以5-氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療患者在中位生存期、5年生存率方面明顯高于無輔助治療患者，表明術(shù)后輔助化療可以延長轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期。新輔助化療+手術(shù)+輔助化療（根治術(shù)后化療）可能是可切除轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌治療的新模式。

    5. 射頻消融等綜合治療的應(yīng)用：局部消融技術(shù)等綜合治療的應(yīng)用擴(kuò)大了晚期結(jié)直腸癌患者外科治療的適應(yīng)癥，其中射頻消融是最常應(yīng)用的一種局部消融方法。按照外科切除的標(biāo)準(zhǔn)，消融病灶的邊緣也應(yīng)該達(dá)到陰性。值得注意的是，腫瘤消融技術(shù)不能代替切除，而是不可切除的晚期結(jié)直腸癌局部治療的一種補(bǔ)充或擴(kuò)展?？汕谐耐砥诮Y(jié)直腸癌一定選擇手術(shù)切除，而不是局部消融，除非患者不能耐受或拒絕手術(shù)切除。局部消融可以和手術(shù)切除聯(lián)合應(yīng)用，并不增加術(shù)后并發(fā)癥。

    6. MDT治療模式已成為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式：近年來，圍繞如何提高晚期結(jié)直腸癌患者手術(shù)切除率和延長此類患者生存期，提出了MDT治療模式。MDT模式是目前保證晚期結(jié)直腸癌患者獲得最佳治療的根本。MDT模式在腫瘤診治過程中的積極作用已經(jīng)得到多國**及協(xié)會的肯定和推薦。2008年NCCN結(jié)腸和直腸癌臨床實踐指南指出，關(guān)于晚期結(jié)直腸癌的診療，應(yīng)該由MDT討論決定。經(jīng)MDT討論后治療的晚期結(jié)直腸癌患者的3、5年生存率，明顯高于未經(jīng)MDT討論接受治療的患者。因此，所有晚期結(jié)直腸癌患者，開始治療前和治療過程中，均應(yīng)經(jīng)過共同遵守晚期結(jié)直腸癌治療原則的MDT討論，以得到規(guī)范、合理、適度、個體化的治療。MDT治療策略的應(yīng)用，使部分晚期結(jié)直腸癌的治療，由不可治療（或放棄治療）到可以治療，由姑息治療到根治性治療。MDT治療模式的應(yīng)用和推廣為晚期結(jié)直腸癌的治療帶來了觀念的更新和技術(shù)的進(jìn)步，也必將成為今后晚期結(jié)直腸癌治療的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范模式。

    三、小結(jié)

    隨著對晚期結(jié)直腸癌治療經(jīng)驗的積累、相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，晚期結(jié)直腸手術(shù)適應(yīng)癥逐漸擴(kuò)大，切除標(biāo)準(zhǔn)也在不斷完善，其中MDT治療模式是確保晚期結(jié)直腸癌患者獲得最佳治療的根本。術(shù)前輔助放化療是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不可切除患者獲得手術(shù)切除機(jī)會的重要方法，同時也降低了術(shù)后轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險。已有證據(jù)表明，術(shù)后輔助治療可降低術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險，延長患者生存期。腫瘤射頻消融與手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，使初始不可切除的晚期結(jié)直腸癌患者也可獲得長期生存機(jī)會。明確的臨床病理分期對于評估患者預(yù)后，指導(dǎo)患者治療具有重要意義，更新后的TNM分期并沒有體現(xiàn)晚期結(jié)直腸癌手術(shù)治療效果，作為術(shù)前評估有一定價值，但對術(shù)后評估患者預(yù)后和后續(xù)治療的指導(dǎo)意義并不明顯。因此，建議依據(jù)是否行手術(shù)治療及手術(shù)治療結(jié)果進(jìn)一步細(xì)化M1分級為M1r0和M1r1，并據(jù)此將術(shù)后Ⅳ期患者劃分為2部分（Ⅳa期和Ⅳb期）。這是否會使Ⅳ期結(jié)直腸癌的臨床病理分期更趨合理，值得廣大同行進(jìn)一步商榷、論證。（《中華外科雜志》2012年第50卷第3期）